早期乳腺癌再添新疗法！AZ、罗氏、礼来、默沙东各寻突破！-肿瘤头条

　　近日，由阿斯利康和默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利(商品名：利普卓)获得美国FDA批准，作为辅助疗法治疗已在手术前或手术后接受过化疗的胚系BRCA突变(gBRCAm)HER2阴性高危早期乳腺癌患者。值得注意的是，此次新适应症的获批也让奥拉帕利成为首个也是目前唯一一款获得批准治疗早期乳腺癌BRCA突变的药物。

“合成致死”打开肿瘤治疗新大门

　　乳腺癌是女性群体最常见的恶性肿瘤之一，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发乳腺癌患者达到226万例，首次超过在同年有着221万例新发患者的肺癌，成为全球确诊数最高的癌症。据统计，超过90%的乳腺癌患者是在疾病的早期阶段被确诊的，其中大约5%-10%的患者携带BRCA突变。

　　BRCA1和BRCA2是两个主要的乳腺癌易感基因，负责编码参与DNA损伤修复的蛋白质，并在维持细胞遗传稳定性方面发挥重要作用。当这些基因发生突变以致其蛋白质产物无法制造或无法正常发挥作用时，DNA损伤可能无法正确修复，这让细胞变得不稳定，并更有可能发生额外的基因突变，从而导致癌症的发生。但有研究表明，这类肿瘤细胞能够对包括奥拉帕利在内的PARP抑制剂产生敏感性。

　　在作为全球首个获批的PARP抑制剂的同时，奥拉帕利也是首个阻断同源重组修复(HRR)缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路(DDR)的靶向治疗药物，例如针对BRCA1和/或BRCA2突变，或由其他药物(如新的激素药物)引起的缺陷。在“合成致死”设计理念下，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂们在近年来打开了治疗癌症的新大门。

　　此番批准是美国FDA基于OlympiA临床试验结果的判断，这是一项III期、双盲、平行、安慰剂对照、多中心试验，比较奥拉帕利片剂与安慰剂作为辅助治疗对胚系BRCA突变高危HER2阴性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗。试验结果表明，与安慰剂相比，奥拉帕利在浸润性无病生存期(iDFS)具有统计学意义和临床意义的改善，将浸润性乳腺癌复发、二次癌症或死亡的风险降低了42%(基于风险比[HR]为0.58;95%置信区间[CI]0.46-0.74;p<0.0001)。

　　阿斯利康方面也透露，将在正在举行的欧洲肿瘤内科学会线上全体会议上公布OlympiA试验的最新结果。据悉，奥拉帕利在关键次要终点总生存期(OS)方面表现出具有统计学意义和临床意义的改善，与安慰剂相比，死亡风险降低了32%(基于HR为0.68;95%CI0.50-0.91;p=0.0091)。

早期乳腺癌赛道涌现更多“掘金者”

　　凭借着首屈一指的新发病例基数，乳腺癌已然构建起庞大的用药市场，而早期乳腺癌又称得上是其中尚未充分挖掘的“大蓝海”。据统计，在每年新发病的乳腺癌患者群体中，相较于晚期患者数量，中早期患者要多出40%的比例。而且由于乳腺癌患者需要持续用药，早期患者的用药周期明显长于晚期患者，这也让药企争夺早期乳腺癌适应症的看点更足。

　　有临床专家指出，病理学完全缓解(pCR)是早期乳腺癌治疗的重要里程碑，也是长期疗效的早期指标。在2013年，基于NeoSphere研究中，倚靠试验组原发病灶病理学完全缓解(tpCR)率接近翻倍达到39.3%的结果，美国FDA加速批准罗氏的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗以及化疗，用于局部进展期或者高危(淋巴结阳性或者肿瘤超过2cm)早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。在2017年，基于APHINITY研究的结果，美国FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗以及化疗，用于高危早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。

　　同样是在2017年，基于ExteNET研究2年随访降低复发风险34%、5年随访长期获益的结果，美国FDA批准了由PumaBiotechnology研发的泛HER酪氨酸激酶抑制剂来那替尼(Neratinib)，单药用于完成曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化治疗。2018年1月，北海康成获得了来那替尼在大中华区的独占授权许可，进一步加快了这款药物进入中国市场的速度。2020年4月，来那替尼迎来了在国内上市的好消息。

　　自2021年以来，早期乳腺癌这一赛道涌现出了越来越多的“掘金者”。基于MonarchE研究中将患者复发风险降低36%的结果，礼来的阿贝西利在2021年10获得美国FDA批准，联合内分泌疗法(他莫昔芬或芳香酶抑制剂，ET)辅助治疗激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性、具有高复发风险的早期乳腺癌(EBC)成人患者，这部分患者的Ki-67(一种细胞增殖标志物)≥20%。2022年1月，阿贝西利该适应症同样在国内获批，成为国内首个且目前唯一获批用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。

　　作为免疫治疗的明星药物，默沙东的帕博利珠单抗正全面进军早期乳腺癌领域。凭借Keynote-522研究的优异数据，K药于2021年7月在美获批用于治疗高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者。近期，NEJM公布了在早期TNBC使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果：中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，而仅使用化疗的患者为76.8%。对比仅使用化疗，K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。

　　值得一提的是，OlympiA研究的积极结果也并未让阿斯利康停下在早期乳腺癌的探索步伐。阿斯利康也表示，随着靶向HER2抗体偶联药物T-DXd获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，将和第一三共携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。业界普遍认为，随着这些药企相关药物在未来陆续获批，将为乳腺癌的靶向治疗和精准治疗提供更多选择。

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