MSI-H/dMMR实体瘤治疗迎新进展！PD-1/L1赛道扎堆？

2022年3月11日，百济神州宣布其自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗注射液再添新适应症，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。

　　MSI-H/dMMR作为能够精准预测免疫治疗疗效的生物标志物，开启了泛瘤种精准免疫治疗时代。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，对这类患者的疗效较好，患者的临床获益显著。默沙东的帕博利珠单抗（K药）、BMS的纳武利尤单抗（O药），以及康宁杰瑞/思路迪医药/先声药业联合研发的恩沃利单抗、君实生物的特瑞普利单抗等，均在这一领域积极布局。

      MSI-H/dMMR作为能够精准预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，在实体瘤患者的占比约为5%-15%，成为了免疫治疗重点关注的领域。

      不过，MSI-H/dMMR在不同瘤种中占比的差异较大，发生率较高的癌种主要集中在结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等多种实体瘤。

　　随着该项新适应症的获批，替雷利珠单抗已斩获7项适应症。此前，替雷利珠单抗曾获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）、一线晚期鳞状NSCLC、一线晚期非鳞状NSCLC、二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者和至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）。

　　本次新适应症获批是基于一项取得亮眼数据的研究——RATIONALE 209研究。这项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期关键性临床研究，早在2021年美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）已经公布数据，这是国产PD-1单抗中首个发布结果的MSI-H注册临床研究，也是首个基于中国MSI-H/dMMR实体瘤患者的PD-1单抗研究数据。

　　RATIONALE 209研究共纳入来自全国26家中心的80例符合条件的患者，接受替雷利珠单抗单药治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。截至2020年12月7日的数据中，共74例患者纳入分析，其中结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌、胃/胃食管结合部癌、小肠腺癌占比较高，分别为62.2%、17.6%、10.8%和4.1%。

　　中位随访11.78个月，整体人群ORR为45.9%，其中CRC患者ORR为39.1%、其他瘤种患者ORR为57.1%；疾病控制率（DCR）为71.6%，其中完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率分别为5.4%和40.5%；达到缓解的患者中位至缓解时间（TTR）为10.5周，除1例开始新治疗的患者外其余患者仍持续缓解，12个月缓解持续时间（DoR）无事件率为100%，中位DoR未达到。整体人群临床获益率（CBR）（疾病控制时间≥24周）为52.7%。

　　目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南已一致推荐PD-1单抗用于既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）也已批准了PD-1单抗相关适应症。

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　　免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的研究进展相对最快，目前已有临床III期的KEYNOTE-177研究报告较详细的疗效数据，帕博利珠单抗一线治疗显著改善了中位无进展生存期（PFS 16.5m vs. 8.2m, HR=0.59, p=0.0002），从而获美国FDA批准MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。

　 而在CheckMate-142研究中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗3mg/kg+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗1mg/kg的双免疫联合方案，一线治疗45例患者的客观缓解率（ORR）为69%，24个月PFS和OS率分别为74%和79%；用于原标准治疗后进展的患者时，双免疫方案的ORR为65%，48个月PFS和OS率分别为53%和70.5%。

　　此外，PD-1单抗特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）新辅助治疗 MSI-H / dMMR 局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、Ⅱ期临床试验数据显示，截至数据截止日期（2021年8月10日），中位随访时间为14.9个月（IQR 8.8~17.0）。所有患者均接受研究治疗并接受手术切除；没有出现与治疗相关的手术延迟。34 名患者均进行了R0切除（＞1 mm切除边缘）。特瑞普利单抗联合塞来昔布组17名患者中有15名[88% （95%CI 64~99）]，特瑞普利单抗单药治疗组17名患者中有11名[65%（95%CI 38~86）]出现病理完全缓解。所有患者在围手术期继续接受特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布治疗，总时间为6个月，在数据截止时均存活且无复发。

　　PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床II期研究，也引发了越来越多的关注，该研究共入组103例经标准治疗后进展的实体瘤患者，其中包括65例结直肠癌患者、18例胃癌患者和20例其它实体瘤患者，恩沃利单抗单药治疗（150毫克皮下注射）的ORR为42.7%，全部患者人群的中位PFS为11.1个月，12个月PFS率为48.5%，12个月OS率为74.6%。

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