乳腺癌治疗获新突破！聚焦TROP-2，吉利德、阿斯利康、科伦、君实同台竞技

　　此前，2021年4月8日，FDA已授予Trodelvy的完全批准，用于治疗已接受过至少2种疗法、其中至少1种治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。这是FDA批准的首个治疗三阴性乳腺癌的ADC药物，也是全球首个获批的靶向TROP-2的抗体偶联药物。

　　近年来乳腺癌发病率持续攀升。据流行病学调查显示，我国乳腺癌发病率为16万人/年，死亡率为12万人/年。其中，HR+/HER2-肿瘤约占所有乳腺癌65%~70%，几乎三分之一的早期乳腺癌病例最终成为转移性，在HR+/HER2-转移性疾病患者中，五年相对生存率为30%。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）的特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2，发病率约占所有乳腺癌的15%~20%。三阴乳腺癌通常在诊断后的前3年内出现复发，内脏转移率高，特别是肺转移和脑转移。内分泌治疗及抗HER2靶向治疗的方案对之疗效甚微，5年生存率不到15%，且5年内复发转移风险高达20%。

　　Trodelvy由Immunomedics开发，是一款由靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康(Irinotecan)的活性代谢物SN-38连接构成的ADC药物。它能通过与TROP-2蛋白结合，将化疗药物伊利替康的活性代谢物递送到癌细胞内部。吉利德于2020年9月以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中，并将Trodelvy作为其肿瘤学计划的关键支柱。

　　此番Gilead公布的TrodelvyⅢ期TROPiCS-02研究是一项全球性的、多中心、开放标签的3期研究。该试验的目标是将疾病进展或死亡的风险降低30%，并能够检测到中位PFS至少0.9个月的统计学显着差异。主要终点结果与在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者子集中的1/2期IMMU-132-01研究中观察到的结果一致。TROPiCS-02研究中对总生存期关键次要终点的首次中期分析表明，总生存率有改善的趋势。

　　吉利德并未将目光仅仅聚焦在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者身上。2021年11月24日，欧盟委员会（EC）批准Trodelvy作为一种单药疗法，用于治疗接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

　　此次批准是基于III期ASCENT试验（NCT02574455）的研究结果，此项研究是一项开放标签、活性对照、随机验证性试验，纳入了500多名复发性/难治性转移性三阴性乳腺癌患者，他们接受了两种或更多种既往系统治疗，包括紫杉烷，其中至少一种用于转移性疾病。其他疗效指标包括全人群的PFS(包括所有有脑转移瘤和无脑转移瘤的患者)和总生存率。

　　值得一提的是，Trodelvy是第一个在治疗转移性TNBC方面显示优于标准护理的疗法，标志着TNBC治疗方面的一个重大进步。当前Trodelvy已在四个国家获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌。

　　据米内网数据，目前靶向TROP-2的ADC研究取得了较好的临床进展，除了Immunomedics公司外，第一三共、阿斯利康等跨国药企也在布局。例如，DS-1062由人源化的抗Trop-2单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接，兼顾了疗效与安全性。在2020年世界肺癌大会上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期临床研究TROPION-PanTumor01的初步临床结果。

　　也正是TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，使其可以作为治疗多种不同类型癌症的靶点。现下TROP-2已成为研究人员开发ADC的新靶点，国内药企例如君实生物、杭州多禧、上海诗健、山东方坦思等，也纷纷开展Trop-2相关药物研发。

　　SKB264是科伦药业第二款中美双报药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。2021年9月，SKB264Ⅰ期临床数据更新，数据表明SKB264对多种实体瘤都产生了较好的疗效反应。

　　DAC-002则是抗Trop2单抗通过智能连接体偶联抗微管蛋白TubulysinB类似物的ADC药物，用于治疗Trop2三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。2019年11月8日，DAC-002的临床申报获得NMPA受理。同年12月3日，君实生物以3000万元首付款+2.7亿的里程碑付款获得DAC-002的许可权。

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