LAG-3赛道起风！BMS抢占先机后，看默沙东、BI、诺华、罗氏等如何突围？-肿瘤头条

　　日前，百时美施贵宝(BMS)宣布其创新双重免疫疗法Opdualag获得美国FDA加速批准上市，用于治疗12岁或以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。具体来看，Opdualag是BMS开发的LAG-3单抗Relatlimab和自家重磅炸弹PD-1单抗Nivolumab的固定剂量组合，此次批准也让LAG-3成为继PD-1/L1、CTLA-4后第三个实现商业化的免疫检查点。

　　值得注意的是，在拿下全球首款获批上市的LAG-3单抗组合疗法这一殊荣的同时，BMS也成为首家也是现阶段唯一一家在PD-1、CTLA-4、LAG-3三个免疫检验点均大获成功的药企。

搭档PD-1单抗，无进展生存期翻倍

　　最初于1990年代发现的淋巴细胞激活基因3(LAG-3)是一种在效应T细胞和调节性T细胞(Tregs)上表达的细胞表面分子，具有控制T细胞反应、激活和生长的功能。临床前研究表明，抑制LAG-3可以恢复耗尽的T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。而早期临床前研究还表明，将靶向LAG-3与其他可能互补的免疫检查点的抑制剂结合使用，可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。

　　作为皮肤癌，黑色素瘤的显著特征是位于皮肤中的色素生成细胞(黑色素细胞)不受控制地生长。转移性黑色素瘤是其中最为致命的疾病形式，当肿瘤细胞扩散到皮肤表面以外的其他器官时便会发生。黑色素瘤发病率在过去30年的时间里一直稳步上升，据世界卫生组织估计，全球黑色素瘤发病患者到2035年将达到42.4万例，其中会有近9.5万例死亡。尽管黑色素瘤患者在早期大多可以治愈，但如果涉及区域淋巴结，存活率便会降低。

　　而引入两种免疫疗法的全新组合Opdualag有望扩大黑色素瘤患者的治疗选择。美国FDA本次对Opdualag的批准主要基于RELATIVITY-047研究的结果，这是一项随机、双盲的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，用于评估relatlimab联用O药相较于O药单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的情况。该试验的主要终点是设盲独立中央审查(BICR)的无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

　　在该研究中，共有714名患者以1:1的比例随机接受160mg的relatlimab和480mg的O药固定剂量组合或480mg的O药进行每4周一次静脉输注，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。结果显示，该试验达到了其主要终点，与O药单药组的4.6个月相比，Opdualag组的中位PFS增加了一倍多，达到了10.1个月。此外，Opdualag组的12个月PFS率为47.7%，而O药单药组为36.0%。

　　在安全性方面，双免组和单药组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。目前，研究者正在对次要终点OS和ORR进行随访，具体数据静待后续公布。此外，针对肾细胞癌、头颈部鳞癌、软组织肉瘤、NSCLC、结直肠癌等癌种，BMS都开展了该联合用药的II期临床试验。

肿瘤免疫治疗的又一场豪赌？

　　免疫检查点是免疫系统重要的组成部分，有助于确保免疫细胞如T细胞准确攻击不健康或外来细胞，而不是健康细胞。不过由于肿瘤细胞可借助免疫检查点受体躲避免疫系统的识别和杀伤，使得阻断免疫检查点受体成为近年来肿瘤免疫治疗的新思路。随着PD-1/L1、CTLA-4单抗这两大类免疫检查点抑制剂的诞生并在肿瘤诊疗临床实践中大放异彩后，LAG-3、TIGIT等又接着成为业界关注的新焦点。

　　目前，国内外布局LAG-3靶点的药企并不少，米内网全球新药研发数据库显示，当前已有66个相关药物在研，其中有24个已经进入到临床开发阶段。尽管LAG-3和PD-1/L1是两个不同的抑制性免疫检查点，但由于二者通常在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上共同表达，并有助于肿瘤介导的T细胞耗竭。因此，LAG-3抑制剂与PD-1/L1抑制剂联用的开发形式，成为诸多药企的主要选择。

　　在PD-1抗体领域你追我赶的焦灼竞争同样在LAG-3单抗赛道上演着，与BMS的临床开发策略如出一辙，手持K药这枚PD-1单抗超级重磅炸弹的默沙东凭亦将其开发的LAG-3抗体favezelimab(MK-4280)与K药联用，以期继续其巩固在免疫治疗赛道创造的先发优势。在2021年ASCO年会期间，默沙东首次公布了favezelimab联合K药治疗微卫星稳定性(MSS)结直肠癌(CRC)患者的I期临床试验数据;同年9月首次启动该组合疗法的III期临床，在既往治疗转移性的PD-L1阳性结直肠癌患者对比研究favezelimab联用K药固定剂量复方制剂与标准护理的效果。

　　除BMS和默沙东“双雄”外，诺华、辉瑞、罗氏、GSK、BI等各大制药巨头纷纷加入战局。例如BI-754111是由BI开发的一种LAG-3单抗，联合BI-754091(抗PD-1)治疗难治性实体瘤目前已进入Ⅱ期临床试验。在剂量递增阶段的I期临床研究发中，BI-754111对PD-L1基因表达高的患者的治疗效果较好。此外，诺华/Immutep的LAG-525、信达生物的IBI110以及恒瑞医药的SHR-1802亦均已迈进Ⅱ期临床。

　　而除搭档PD-1单抗以外，双特异性抗体则是LAG3抗体研发的新一轮热潮。目前研发进度最快的当属MacroGenics开发的PD-1/LAG3双抗特泊利单抗(tebotelimab，MGD013)，其在2019年便启动了针对头颈部鳞状细胞癌适应症的II/III期临床。值得注意的是，该药针对弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验也取得初步积极数据，对部分曾接受过CAR-T疗法的患者仍有疗效。在2018年11月，再鼎医药与MacroGenics达成合作，取得该药在大中华区独家开发及商业化授权。此外，罗氏的RG6139、信达生物的IBI323、岸迈生物的EMB-02分别处于不同的临床研发阶段。