AMG-510折戟结直肠癌？联合用药潜力仍待挖掘！-肿瘤头条

2021年被誉为KRAS靶向药物的元年。随着sotorasib（AMG-510）获批用于携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC），不仅终结了KRAS靶点“不可成药”的历史，而且进一步引发了学术界和产业界对于KRAS靶向药在更多癌症治疗领域潜力的关注。

　　然而，此前的一项研究显示，与NSCLC领域展现的卓越疗效相比较，AMG-510在结直肠癌（CRC）遭遇了“滑铁卢”。肿瘤顶级期刊Lancet Oncology发表了sotorasib用于先前治疗过的具有KRAS G12C突变的结直肠癌的单臂、Ⅱ期研究（CodeBreak100）结果，数据显示，在经过至少三线化疗后进展的KRASG12C突变结直肠癌患者中，AMG-510治疗的客观缓解率为9.7%，这一疗效数据恐怕无法令人满意。

聚焦KRAS G12C突变

结直肠癌治疗新数据　　

　　结直肠癌（CRC）是全球第三大癌症，也是第二大癌症死亡原因。目前，晚期结直肠癌患者的治疗选择十分有限，五年生存率只有不到15%，其中，约有四成的KRAS突变型患者预后极差，生存期更短。　　

　　KRAS基因突变是最早被发现的癌基因之一，但几十年来一直无法靶向。直到AMG-510横空出世，在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中让36%的患者肿瘤缩小30%以上，打破了KRAS不可成药的历史。　　

　　在CRC中，KRAS G12C突变的发生比例在3%~4%之间，仅次于NSCLC，行业期待AMG-510也能成为KRAS G12C突变结直肠癌患者的救命药。然而，安进此前在2020 ASCO上披露了剂量递增Ⅰ/Ⅱ期CodeBreak100临床试验的数据，虽然DCR达到了76.2%，但总ORR仅7.1%（3/42），即使在最高剂量组（960mg），ORR也仅为12.0%（3/25）。

　　本次发布的数据，为CodeBreak100最新更新的Ⅱ期临床数据，此次Ⅱ期临床试验在9个国家的33家临床试验机构进行，共招募了62名先前接受过其它治疗的KRAS G12C突变的晚期CRC患者，这些受试者的中位年龄为56岁，其中34人为女性，中位先前接受过3线治疗。

　　在接受AMG-510治疗后，62位患者中有6人部分缓解，无人完全缓解，客观缓解率仅为9.7%，没有达到预先设定的10%的阈值；51位患者的病情没有进展，疾病控制率为82.3%。

6位部分缓解受试者的情况信息

　　中位随访11.0个月后，这些受试者的中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期10.6个月，预计6个月和1年时的无进展生存率分别为21.9%和11.7%，1年生存率为42.5%。业内专家表示，尽管客观反应率没有达到预先设定的有效性阈值，但临床试验过程中AMG-510表现出了适度的抗肿瘤活性和可控的安全性，有待进一步展开深入研究。　　　　

靶向治疗静待突破

联合治疗值得期待　　

　　目前结直肠癌的系统治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物和免疫检查点抑制剂三大类，其中以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为代表的化疗仍为临床治疗的基石。

　　在免疫治疗方面，KEYNOTE-177研究已经证实了Keytruda（帕博利珠单抗）一线治疗MSI-H/dMMR的转移性CRC患者，较研究者选择的化疗或靶向治疗显著延长中位无进展生存期（mPFS），中位总生存期（mOS）显示出获益趋势。

　　基于分子诊断，化疗、免疫治疗和靶向治疗的药物联合探索也在加速。在靶向治疗方面，近年来临床探索收获颇丰，尤其在KRAS G12C突变领域，除了AMG-510，Mirati Therapeutics, Inc.的adagrasib（MRTX849）也紧随其后，其他还有诸如礼来的LY3537982等外企正在积极推进的在研项目。

　　去年11月，国家药监局药审中心（CDE）官网显示，Mirati Therapeutics, Inc.和再鼎医药（上海）有限公司MRTX849片的临床申请已经获得承办。在此前公布的代号为KRYSTAL-1的Ⅰ/Ⅱ期试验 (NCT03785249)中，MRTX849在多种具有KRAS G12C突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。

　　临床试验数据显示，在可以评估的18名大肠癌患者中，客观缓解率(ORR)为17%(3/18)，其中两名仍在接受治疗；疾病控制率(DCR)高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。

　　国内KARS G12C抑制剂研发药企中，益方生物的D-1553、加科思的JAB-21000、贝达药业的BPI-421286、勤浩药业的GH35、浙江劲方药业的gfh925也都处于不同的研发阶段。除此之外，亚盛医药、豪森药业、首药控股、璎黎药业、信诺维、微境生物、必贝特、艾力斯等众多本土创新企业，均在这一细分领域有所布局。

　　随着分子诊断和治疗手段的进一步丰富，针对不同分子亚型的治疗选择和联合用药方案正在显著影响CRC的预后，这就要求治疗方案和临床研究需要考虑不同的分子亚型、患者预后及生物标志物等综合因素。截至目前，多项靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合治疗的临床研究仍在进行中。

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