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在泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会——2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会(ASCO GU)上，免疫治疗、抗体偶联药物(ADC)和PARP抑制剂(PARPi)的进展层出不穷。
被业界誉为肿瘤治疗中的王炸组合——帕博利珠单抗联合仑伐替尼(又称“可乐组合”)一线治疗晚期尿路上皮癌(UC)的Ⅲ期临床研究(LEAP-011)结果备受关注。然而遗憾的是，LEAP-011结果显示，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，研究未达到主要终点。这意味着“可乐组合”无缘成为不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗。
这是“可乐组合”继去年12月在一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床研究(LAEP-007)失利之后，在一线晚期尿路上皮癌治疗中的再次败北。
接连失利
众所周知，帕博利珠单抗单药治疗是晚期UC的标准治疗。而此前在1b/Ⅱ期KEYNOTE-146研究中，“可乐组合”联合给药展示出在部分肾细胞癌队列中的抗肿瘤活性与可接受的安全性。
LEAP-011作为一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心Ⅲ期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性/耐受性等。研究纳入了部分中国患者，以期在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中，比较一线帕博利珠单抗+仑伐替尼与帕博利珠单抗+安慰剂的疗效与安全性。
资料显示，LEAP-011研究计划招募694名患者，并设计在530例PFS事件后或在第一位患者被随机分组后大约24个月时，进行OS和PFS的中期分析。然而，独立数据监测委员会(每3个月审查一次安全性数据)依据OS、PFS和总体缓解率(ORR) 数据确定的帕博利珠单抗联合仑伐替尼获益风险比，决定提前停止试验患者的招募。最终，487名患者入组，其中245人入组仑伐替尼组，242人入组安慰剂组。
研究结果显示，在安全性方面，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示更高比例的不良事件发生率和严重不良事件。且值得注意的是，仑伐替尼组19.9%的患者因TRAE而停药，安慰剂组则为9.1%。此外，仑伐替尼还导致了更显著的相关不良事件发生率。
来源：ASCO GU22
最终结果显示，在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中，与安慰剂组相比，“可乐组合”的获益/风险比并无优势。因此，在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中，帕博利珠单抗单药治疗仍然是标准的一线治疗。
而去年底，默沙东在ESMO IO21会议上公布的数据显示，“可乐组合”在一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床中，亦未能达到OS这一主要终点。
ADC药物联合治疗研究热
事实上，随着PD-1/PD-L1药物的陆续上市，我国癌症治疗逐渐迈入了“免疫时代”。与免疫疗法单药的有效率仅为20%左右相比，研究发现，联合治疗方案的效率会大大提高。
目前，帕博利珠单抗+仑伐替尼这一“王炸组合”方案已在不同癌种的相关临床研究都提示了联合用药的潜力。例如，帕博利珠单抗联合仑伐替尼已经先后在美国、欧盟和日本等地获批肾细胞癌和子宫内膜癌等适应症。而该组合也带来了不菲的商业回报，数据显示，2021年默沙东收获来自仑伐替尼的超7亿美元销售分成，在一定程度上也证明了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在癌症治疗中的潜力。
尽管“可乐组合”在一线晚期尿路上皮癌治疗中失利，但2022年ASCO-GU大会上公布的晚期尿路上皮癌研究的其他新进展又给予了患者新的用药希望。
ADC药物作为尿路上皮癌领域中的明星药物，国内外已上市多款ADC药物，包括Enfortumab Vedotin(EV)、戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan，SG)以及维迪西妥单抗(Disitamab Vedotin, RC48)在晚期尿路上皮癌常规治疗失败后的患者中显示出较好的疗效，已经成为国内外指南的治疗推荐以及临床实践的常规选择。2022年ASCO-GU大会上更新了SG联合帕博利珠单抗、DS8201联合纳武利尤单抗的2期临床数据以及我国原研药物RC48联合特瑞普利单抗的临床研究数据。
其中，TROPHY-U-01队列3探索SG联合帕博利珠单抗在既往铂类治疗失败后的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性，其主要研究终点为研究者评估的客观有效率。目前共入组41例患者，中位随访5.8个月，ORR为34%(95% CI, 20.150.6)，63%的患者出现了肿瘤缩小，6个月的PFS率为47%。
在一些专家看来，国内在尿路上皮癌的抗HER2治疗方面已走在了世界前列。而ADC联合免疫治疗是目前以及未来数年晚期尿路上皮癌治疗领域的热门研究方向，靶向治疗仍然需要进一步依赖新的作用机制药物涌现。
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