AZ、GSK全线开赛！前列腺癌领域，奥拉帕利、尼拉帕利胜负渐明-肿瘤头条

风华正茂的PARP抑制剂近日备受关注：华威医药公开挑战阿斯利康（AZ）奥拉帕利晶型专利获部分无效成功事件，触动了很多企业的敏感神经。奥拉帕利作为首个上市的PARP抑制剂及首个“合成致死”概念下的创新药，消息甫出引起临床多方关注。

　　在治疗卵巢癌方面，AZ/默沙东PARP抑制剂Lynparza（Olaparib，奥拉帕利）的用药标签可能比竞争对手GSK/强生的PARP抑制剂Zejula（Niraparib，尼拉帕利）要窄，但在前列腺癌方面，情况可能会发生逆转。近日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布的PROpel 3期临床数据让竞争变得更为复杂。　　　　

新优势来临？　　

　　2018年8月，奥拉帕利在中国获批上市，成为国内30年来第一个卵巢癌靶向药。截至目前，共有4款PARP抑制剂在国内上市，包括：阿斯利康的奥拉帕利、再鼎医药的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利。

　　然而，国内已上市的4款PARP抑制剂在临床上不分伯仲。梳理发现，除奥拉帕利在2021年6月获批的“携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未纳入医保报销范围，4款PARP抑制剂其余所有适应症均已进入2021年版医保目录，PARP抑制剂价格由“万元”时代进入“千元”时代。

　　其中，尼拉帕利由美国生物制药公司Tesaro研制，GSK于2018年12月以51亿美元将Tesaro收购。2020年，尼拉帕利获得美国FDA批准，用于铂敏感卵巢癌女性患者的一线维持治疗。数据显示，2021年尼拉帕利销售额为5.34亿美元，较2020年增长22%。从中国市场来看，2016年9月再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议，获得尼拉帕利在中国市场的独家研发和销售权。当前，尼拉帕利是唯一获批的无论患者生物标记物状态如何，均能单药用于一线和复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，给其竞品带来很大竞争压力。

　　不过，尽管奥拉帕利单药疗法被批准仅限于BRCA突变患者，其在具有同源重组缺陷的更广泛卵巢癌人群中的应用需要与罗氏的Avastin（贝伐单抗）联合使用，但得益于其在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌治疗中的额外适应症，奥拉帕利仍保持着市场领先地位。2021年销售额达到27.5亿美元，较2020年增长21%。

　　角逐还远不止如此。在日前召开的ASCO GU上，阿斯利康和默沙东公布了奥拉帕利在一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期试验PROpel的研究结果。

　　资料显示，PROpel试验是一项随机、双盲、多中心3期试验，旨在一线未接受过化疗或新型内分泌药物（NHA）治疗的mCRPC男性患者中，评估奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药治疗的疗效、安全性和耐受性。试验结果显示，在预定义的中期分析中，与单独使用阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙将疾病进展或死亡风险降低了34%，联合用药组的rPFS为24.8个月（vs 16.6个月）。此外，联合用药还有OS改善的趋势。这表明，与阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙显著延迟疾病进展超过8个月。如果获得批准，这种组合或将成为mCRPC标准护理的新选择。

　　由此可见，奥拉帕利有望在前列腺癌领域获得另一个强有力的立足点，成为mCRPC标准护理的新选择。在前列腺癌领域，尼拉帕利则可能仅限于HRR突变领域，不得不与奥拉帕利进行艰苦的斗争以争取市场份额。　　　　

专利挑战出击　　

　　事实上，2月18日在ASCO GU大会口头报告环节，奥拉帕利PROpel研究作为首个PARP抑制剂联合新型激素药物（NHA）治疗的3期临床研究备受瞩目。与此同时，近日华威医药挑战阿斯利康奥拉帕利晶型专利获部分无效成功事件，亦惹人注目。

　　华威医药在对奥拉帕利研发与资料调研过程中，发现奥拉帕利胶囊和片剂中均需要使用奥拉帕利A晶型化合物。A晶化合物对应的即是“4-[3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基) -4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，专利申请号200780038855.1，优先权日为2006年10月17日，授权公告日为2012年06月06日，专利权人“库多斯药物有限公司”。由此，华威医药在开发奥拉帕利新晶型的同时于2021年6月8日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，主动发起A晶专利的无效挑战，以避免专利纠纷。

　　再进一步查询奥拉帕利的国内注册申报信息，发现除阿斯利康于2013年即以原研进口对该产品进行申报外，国内已有多家药企对该品种进行了注册申报，且大都为化药3.1类，具体申办方除本次发起专利无效的南京华威医药外，还有山东罗欣药业、连云港宏创药业、江苏豪森药业、石药中奇制药、四川科伦、北京科莱博医药、北京康立生医药、瑞阳制药、正大天晴、连云港润众制药等，且当前大都已获批临床。

　　日前华威医药公布了审查的最终结果，即该专利不具有新颖性和创造性，宣告专利权部分无效。在业内看来，华威医药知识产权部的现阶段获胜值得肯定，这是国内专利无效战场的一次成功尝试，且同时对自家产品的商业化进程起到了积极的作用。但这也意味着，重磅药物遭遇专利无效，几乎将是必然过程。　　　　

联合用药获益更佳　

　　IQVIA Institute发布的年度重磅报告显示，肿瘤试验启动量在2021年创历史新高，比2015年增长70%，主要集中在罕见肿瘤。肿瘤试验共招募近30万名受试者，相比十年前的15万名翻番。相比血液瘤，实体瘤试验数量攀升较快。此外，纳入生物标志物的肿瘤试验也越来越多，标志着肿瘤治疗逐渐进入“精准医学时代”。

　　mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高、致死性高、5年生存率不到30%；虽然在临床研究中患者中位总生存已经接近3年，真实世界中患者中位生存仍不足2年。据真实世界数据，mCPRC一线治疗进展后仅有不到一半患者能接受到二线治疗，可能是影响患者生存的关键。为了改善中国前列腺癌患者的整体结局，进一步扩大中国mCRPC一线治疗的临床获益是亟待解决的问题。

　　事实上，近年来晚期、转移性前列腺癌的治疗模式已取得一系列重大突破，为患者带来了更多的治疗选择。以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗已在mCRPC人群中证实了确切的疗效。而根据ASCO GU会上公布的MAGNITUDE试验结果，尼拉帕利联合阿比特龙可以显著改善携带HRR突变一线mCRPC患者的临床结局。可见，如何进一步改善患者治疗获益，MAGNITUDE试验提供了一条新的思路。

　　此外，亦有研究发现，HRR突变可能与前列腺癌患者疗效不佳有关。以转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)为例，回顾性分析显示，存在HRR突变的新诊mHSPC患者的至CRPC时间（TTCR）显著短于野生型的患者（HR 2.37， p＜0.001），存在BRCA突变的患者的TTCR甚至更差（HR 3.73，p＜0.001）。PARP抑制剂作用于有HRR突变的肿瘤细胞可以发生合成致死，导致肿瘤细胞死亡；既往试验也提示，阿比特龙可能与PARP抑制剂存在协同作用，增强PARP抑制剂的疗效。

　　因此，对于携带有HRR突变的患者，将PARP抑制剂联合阿比特龙用于mCRPC一线治疗是否可以进一步扩大患者的治疗获益，是近年来临床医生的关注重点之一。

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