三阴乳腺癌早期治疗迎新数据！K药获先机？-肿瘤头条

近年来，Keytruda、Tecentriq陆续获批治疗晚期三阴乳腺癌（TNBC），为这一极为凶恶的癌种开启了免疫治疗的大门，更加早期的临床治疗探索，愈发引起学术界和产业界关注。

　　《新英格兰杂志（NEJM）》近期发布了Keytruda（帕博利珠单抗）新辅助治疗早期三阴乳腺癌的Ⅲ期临床试验Keynote-522的第四次中期分析数据，引发热点聚焦：在中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，仅使用化疗的患者为76.8%。

早期新辅助或迎突破

　　乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，TNBC约占所有乳腺癌比例的15%~20%。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。

　　2019年3月，美国FDA正式批准了Tecentriq用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗；一年之后，Keytruda也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌，免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的重要选择。

　　而在早期三阴乳腺癌的临床治疗中，新辅助化疗是首选治疗方案，除了可能增加肿瘤的可切除性和保乳可能性外，其病理完全缓解患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）更长。去年7月，美国FDA批准Keytruda联合化疗作为新辅助治疗用于高危、早期、三阴性乳腺癌，然后继续单药治疗作为手术后的辅助治疗。

　　不过，Keytruda获批新辅助治疗早期三阴乳腺癌的适应症并非一帆风顺。去年3月，美国FDA向默沙东发出了完整的回复函（CRL），决定推迟批准Keytruda用于高危早期TNBC联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗的适应症申请。

　　最终让美国FDA下决心批准该适应症，正是基于KEYNOTE-522的临床研究数据。KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的Ⅲ期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期帕博利珠单抗（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺；确定性手术后，两组再分别接受9个周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗。

　　在2020年2月的第一次中期分析中，K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%，显著高于化疗组的51.2%。在本次最新更新的中期分析中，Keytruda联合化疗组和化疗组分别有80名（10.2%）和55名（14.1%）患者死亡，估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%，尚无显著差异；随着随访的继续，两组间生存率的差异应当会逐渐显著。

　　安全性上，Keytruda联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件，分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。

Keytruda联合化疗增加了患者的3年无事件生存率

T药将遭遇激烈竞争？

　　以往，TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法均无效，临床治疗选择非常有限，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗，大多数患者在几个月内就会对化疗药物产生耐药，临床亟需丰富新的有效治疗策略。

　　2019年3月，基于IMpassion130临床试验数据，美国FDA加速批准了Tecentriq+Abraxane（白蛋白紫杉醇）一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌，这是罗氏Tecentriq在膀胱癌和肺癌之后收获的第3大适应症。

　　然而，在持续拓宽三阴乳腺癌适应症过程中，Tecentriq也遭遇到了瓶颈。2020年8月，罗氏公布了IMpassion131临床试验结果：在PD-L1阳性患者群体中，与安慰剂+紫杉醇相比，Tecentriq+紫杉醇方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义。

　　彼时，市场分析人士指出，虽然IMpassion131没有得到阳性结果，但必须看到白蛋白紫杉醇和紫杉醇存在区别，白蛋白紫杉醇独特的药物递送特点，能够促使联合治疗得到更好的肿瘤治疗效果。

　　不过，Tecentriq早期乳腺癌方面的市场进程也遭遇到冲击。去年7月，据海外媒体消息，罗氏撤回了Tecentriq在欧洲的使用扩展到早期或局部晚期TNBC患者的治疗申请。该适应症的撤回是基于IMpassion031的研究结果：58%的患者在接受T药治疗方案后出现病理完全缓解 (pCR)，而单独接受化疗的患者为41%；在具有PD-L1阳性的患者亚组中，研究组和对照组的PCR率分别为69%和49%。

　　除了默沙东和罗氏“两强相争”，Immunomedics公司的Trodelvy(戈沙妥珠单抗)也于2020年4月获得美国FDA加速批准，作为首个获批的靶向Trop-2（人滋养层细胞表面抗原2）的抗体偶联药物，细分领域的治疗潜力同样备受临床关注。2019年4月，云顶新耀与Immunomedics签订协议，获得了Trodelvy在大中华区、韩国、蒙古国、东南亚等国家和地区的权益；2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。

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