首款TCR疗法获批上市！国内外药企争相布局-肿瘤头条

Immunocore公司日前宣布，美国FDA已批准其创新疗法Kimmtrak（Tebentafusp-tebn）上市，用于治疗患有不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的 HLA-A*02:01阳性成年患者。

　　这是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法，也是首款获得监管部门批准的T细胞受体（TCR）疗法。

mUM亟待新疗法

　　葡萄膜黑色素瘤（UM）与一般的皮肤黑色素瘤有着不同的驱动基因和免疫微环境。葡萄膜黑色素瘤是成年人眼内最常见的恶性肿瘤，起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。在国内，它仅次于婴幼儿视网膜母细胞瘤，居眼内恶性肿瘤的第二位。近50%的眼部黑色素瘤患者发生葡萄膜黑色素瘤转移，中位生存期约为1年。

　　一半的UM患者经历全身治疗后仍会发生转移，其中，肝脏是最常见的转移部位。UM一旦发生转移，即便是全身治疗也很少能够延长生命，通常在1年内死亡，致死率极高。

　　近年来，免疫检查点抑制剂的应用已改变了皮肤黑色素瘤患者的生存结局，然而，免疫疗法对转移性葡萄膜黑色素瘤患者通常无效。

　　目前，UM患者普遍缺乏有效的治疗方法，美国国家综合癌症网络（NCCN）《UM指南》建议将临床试验作为转移性疾病的首选方案，但迄今为止，成功的甚少。由于治疗方案有限，30多年来，转移性UM患者的预后并没有明显改善，亟需更有效的疗法。Kimmtrak的获批填补了未被满足的临床需求。

　　在Kimmtrak本次获批所依据的临床试验中，研究人员一共招募了378名HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，其中：

　　252人进入实验组，接受Kimmtrak治疗，按剂量递增方式给药：第1天给20mg，第8天给30mg，之后每隔一周给68mg。这样的给药方式有助于控制Kimmtrak的不良反应；

　　126位患者进入了对照组。由于转移性葡萄膜黑色素瘤没有标准的治疗方法，对照组患者的治疗方案由研究人员选择。82%的对照组患者使用了派姆单抗，13%使用了伊匹单抗，还有6%接受了达卡巴嗪治疗。

　　研究中，Kimmtrak组的客观缓解率为9%，对照组为5%，都不算高。两组的中位缓解持续时间也相似，分别为9.9个月和9.7个月。但Kimmtrak组的疾病控制率达46%，显著高于对照组的27%。这也使得Kimmtrak的无进展生存获益十分显著。6个月时，Kimmtrak组的无进展生存率为31%，对照组只有19%。Kimmtrak让患者病情进展或死亡的风险降低了27%。

　　截止第一次中期分析时，试验中共有150位患者死亡，其中Kimmtrak组87人，对照组63人。两组患者的1年生存率分别为73%和59%，预计中位总生存期分别为21.7个月和16.0个月。相比对照组，Kimmtrak的治疗让患者死亡风险降低了49%。

Kimmtrak组的总生存期显著高于对照组

　　在Kimmtrak组中，最常见治疗相关不良反应是发热、寒颤、低血压等细胞因子相关的不良事件，和皮疹、瘙痒、红斑等皮肤相关不良事件。Kimmtrak组和对照组分别有44%和17%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，2%和5%的患者因不良反应终止治疗，无人因不良反应死亡。另外，Kimmtrak组大部分的不良反应都发生在治疗的前4周，之后不良反应的发生率和严重程度都逐渐下降。在开始治疗3周后，大部分患者都可以通过门诊治疗。

TCR-T研发竞速

　　CAR-T疗法已经成为广为业界所熟知的血液肿瘤免疫疗法，但其在实体瘤方面的束手无策，让TCR-T走向攻克实体瘤的前台，并已成为研发热点。据不完全统计，目前国内外处于临床以上阶段的药物53个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期和临床前的早期阶段，适应症包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。

　　放眼全球，无论是跨国药企还是本土药企，围绕这一领域的研发热情十足，从TCR-T细胞疗法开发公司2021年融资的情况就可见一斑：

美国Tuscan therapeutics公司c轮融资1亿美元；　　

中国香雪生命科学a轮融资1亿元；

美国acepodia公司b轮融资4700万美元；

中国恒润达生c轮融资数亿元；

瑞典anocca公司b轮融资4700万美元；

中国天科雅c轮融资5000万美元；

美国呈源生物b轮融资近5000万美元；

中国星尘生物a轮融资6000万美元；

中国西比曼生物a轮融资1.2亿美元。

　　此次产品获批的Immunocore主要致力于基于TCR技术的免疫治疗，其开发了高创新度的免疫治疗技术平台，基于该平台的产品被称为ImmTACs（Immune mobilising mTCR Against Cancer）。ImmTACs是一类基于该公司TCR专利的新生物药，具有治疗癌症、自身免疫性疾病和病毒感染的潜力。Immunocore公司正在创建一个靶向癌细胞的肽的数据库，以便设计出能够靶向这些癌细胞且回避健康细胞的T细胞受体，从而将副作用降至最低。

　　2021年，Adaptimmune公布了其针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T疗法afamitresgene autoleucel（afami-cel/ADP-A2M4）的临床结果，在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。

　　2021年3月，Immatics公司宣布其开发的TCR细胞疗法，在剂量递增临床试验的早期阶段显示出抗癌活性。接受治疗的10名患者（包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌症）中，8位患者的肿瘤体积缩小，1位患者获得部分缓解。在这项试验中，导致肿瘤体积缩小的T细胞疗法剂量均低于6亿个细胞，意味着在优化的用药剂量下，该公司的TCR疗法显示更好的抗癌活性。

　　作为拥有首个上市CAR-T细胞疗法的公司，诺华在TCR-T细胞疗法上的投入也不少。除了多轮投资TScan外，诺华还与TScan在2020年4月达成了数亿美元的合作，以开发多达靶向3个新靶点的TCR-T细胞疗法。

　　在KITE的研发管线中，KITE-718和KITE-439也均为TCR-T细胞疗法。其中KITE-439 的Ⅰ期临床试验早期数据显示，靶向16型HPV（HPV-16）E7蛋白的KITE-439能够让部分HPV-16阳性癌症患者获得部分缓解。

　　国内企业如香雪精准，则以细胞免疫治疗为切入点，致力于研发具有我国自主知识产权的针对肿瘤的特异性T细胞过继免疫治疗的新方法。当前已建立了从TCR-T 产品研发、制备、质控、产品产业化到临床转化的全覆盖的研发平台，有覆盖绝大部分群体基因型的产品管线。其开发的抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的自体T细胞疗法（TAEST），第一款产品TAEST16001注射液已获得国家药监局批准进入新药临床试验，是中国首个进入注册制临床试验的TCR-T细胞药品。

　　TCR领域的快速升温有目共睹，随着首个产品获批上市，未来发展预计将进一步提速。

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