广泛期SCLC一线治疗要变天？默沙东“PD-1+TIGIT”挑战罗氏！-肿瘤头条

默沙东日前在Clinicaltrials.gov网站上登记了Keytruda（PD-1）+Vibostolimab（TIGIT）固定剂量复方制剂MK-7684A，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床试验，引发学术界和产业界关注。从试验设计可以看出，目标已经十分明确：撼动罗氏Tecentriq在细分领域的一线治疗地位！

　　近年来，默沙东在不断延伸Keytruda单药和联合用药探索的过程中，已经将TIGIT列为重点联合开发的目标。同时，以罗氏、百时美施贵宝为代表的全球医药巨头，以及以百济神州、君实生物、康方生物、信达生物等为代表的本土医药创新企业，都在积极探索TIGIT联合用药或双抗开发，细分市场火爆程度日渐加深。

一线治疗全新竞争

　　早在2019年，美国FDA就批准了Tecentriq联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，该批准基于一项名为IMpower 133的临床研究，该研究是一项随机、双盲Ⅰ/Ⅲ期研究，证明将Tecentriq添加到卡铂加依托泊苷（CP/ET）中与安慰剂加CP/ ET相比，ES-SCLC一线治疗显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此次批准，打破了ES-SCLC一线治疗长达20多年的沉寂，同时也是免疫疗法首次在小细胞肺癌治疗中取得突破。

　　随后，2020年3月，阿斯利康宣布其PD-L1单抗Imfinzi（durvalumab）获得美国FDA批准，联合含铂方案化疗（依托泊苷+顺铂/卡铂），用于成人广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。该批准是基于Ⅲ期CASPIAN临床研究的数据结果，相较于单纯化疗，Imfinzi联合化疗可显著延长患者生存期。

　　市场竞争永远没有终点。超越罗氏Tecentriq乃至其它PD-L1抗体联合化疗的一线治疗地位，默沙东Keytruda显然颇具信心。

　　一方面，罗氏自己的TIGIT抗体Tiragolumab与Tecentriq联合用药，已经展现出超越Tecentriq单药的临床疗效，“PD-L1+TIGIT”珠玉在前，有理由相信“PD-1+TIGIT”同样极具潜力。

　　另一方面，无论是单药还是联合治疗，K药都是非小细胞肺癌（NSCLC）领域的霸主，根据2020 Esmo会议上公布的数据，vibostolimab与Keytruda组合用于检查点初始、表达PD-L1的NSCLC产生46%的ORR，在小细胞肺癌领域再度辉煌无疑值得期待。

　　据Clinicaltrials.gov网站信息显示，本次MK-7684A开展的临床研究，为一项比较MK-7684A联合铂类化疗与Tecentriq联合铂类化疗，一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期、随机、双盲研究。

　　按照临床试验方案，本次试验将招募450名受试者，随机分为两组。试验组将接受4个周期（每个周期为3周）的MK-7684A（200mg pembrolizumab和200mg vibostolimab），同时联合铂类化疗治疗，随后给予MK-7684A维持治疗；对照组将接受4个周期（每个周期为3周）的Tecentriq（1200mg），同时联合铂类化疗治疗，随后给予Tecentriq维持治疗。试验的主要终点为总生存期（OS），次要终点则包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。

细分赛道持续火爆

　　随着对T细胞上免疫抑制性受体研究的深入，越来越多的成果证实表达在T细胞和NK细胞膜上的抑制性受体TIGIT促进肿瘤细胞逃逸。研究认为，TIGIT可能通过多种机制抑制免疫细胞的功能：①细胞外在作用：TIGIT与细胞膜上的CD155结合相互作用，下调T细胞和NK细胞免疫调节功能，诱导免疫耐受状态。②细胞内在作用：TIGIT除了与其配体CD155结合后抑制T细胞的功能外，还可通过与DNAM-1竞争性结合CD155，进而引起细胞内信号通路的活化。③直接向效应细胞传递抑制性信号。

　　从基础研究到临床开发，有了头部药企的数据加持，TIGIT在联合用药方面的潜力正使其快速占据肿瘤免疫领域“C位”，众多TIGIT单抗产品，在NSCLC、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤等诸多领域展开布局。

　　与PD-1/L1研发“红海”竞争局面类似，全球已经披露的在研TIGIT项目共有数十款，其中罗氏的tiragolumab是研发进展最快的候选药物，现处于Ⅲ期临床试验阶段。

　　随着默沙东的MK-7684A开启Ⅲ期临床研究，研发进程正在持续加速。去年3月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，默沙东MK-7684A注射液临床申请已获受理。

　　百时美施贵宝也不甘落后，其不仅自主研发了TIGIT单抗BMS-986207，而且在去年5月宣布同Agenus达成协议，以2亿美元首付款获得后者专有的AGEN1777产品全球独家授权，AGEN1777为靶向TIGIT的双特异性抗体；去年6月，GSK与iTeosTherapeutics达成合作协议，引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448。

　　在国内市场，TIGIT已然成为继PD-1/L1之后的又一个热门领域。去年年底，百济神州以3亿美元的现金预付款，总交易额最高将达到29亿美元的价格将TIGIT抗体授权给了诺华，创下了2021年国产创新药企海外授权交易的最高纪录；今年1月，君实生物将TIGIT抗体产品以3500万美元首付款和不超过2.55亿美元的里程碑款，及该产品在美国、加拿大地区18%的销售分成的价格授权给了Coherus，再次引发市场热潮。

　　除了百济神州、君实生物之外，恒瑞医药、信达生物、百奥泰、天境生物、康方生物、泽璟生物、普米斯生物、圣和药业等企业均有布局单抗/双抗产品。行业普遍认为，肿瘤免疫治疗近年来成为继手术、放疗、化疗之后的重要临床技术路径，将抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1癌症免疫疗法相结合，可能代表一种解决癌症未满足需求的新方法，这将有助于产业界和学术界对免疫应答机制的理解认知，对抗肿瘤和自身免疫性疾病的研究也具有理论和实际意义。

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