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癌症新方案
近日，围绕“最具创新性的科学进展”主题，2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCOGI2022)在美国加利福尼亚州以线上、线下结合的形式举办。
消化系统肿瘤作为常见和主要的恶性肿瘤，在巨大的未被满足的临床需求面前，更需要创新和高效的治疗手段。在本次ASCOGI上，无论是阿斯利康、百时美施贵宝、第一三共等跨国巨头，还是君实生物、信达生物、康方生物等本土创新药企，均展示了各自在消化系统肿瘤领域相关创新产品的最新临床数据，为胃肠道肿瘤领域研究在今年的突破发展打下良好开端。
肝癌：双免方案占据一线绝对优势
肝癌是癌症死亡的第三大原因，也是全球第六大最常见的癌症，每年约有90万人确诊，只有7%的晚期患者能够存活五年时间。其中，肝细胞癌(HCC)是最常见的类型，大约占原发性肝癌的75%以上。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗研究成果的突飞猛进，现阶段肝癌的前线治疗方案有了更多选择。
特别是肝癌独特的免疫环境，为研究利用免疫系统的力量治疗HCC的药物提供了明确的依据。继罗氏的“王炸组合”A+T凭借令人鼓舞的抗肿瘤疗效成功晋升不可切除或转移性HCC的一线治疗后，多家药企紧紧跟随免疫联合抗血管研究新热潮，力证PD1/L1+CTLA4双免方案在肝癌一线的绝对优势。在本次大会上，阿斯利康、君实生物、信达生物等药企披露了相关研究的最新进展。
HIMALAYA研究
阿斯利康公布了度伐利尤单抗联合曲美木单抗(STRIDE方案)一线治疗HCC的全球Ⅲ期、与索拉非尼头对头的HIMALAYA研究。与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的患者死亡风险降低了22%(基于0.78的风险比[HR]，96.02%置信区间[CI]0.65-0.93;p=0.0035)。中位总生存期(OS)为16.4个月，而索拉非尼为13.8个月。估计有31%的患者在三年内仍存活，而索拉非尼为20%。
此外，与索拉非尼相比，STRIDE方案的客观缓解率(ORR)增加(20.1%对5.1%)。STRIDE方案的中位缓解持续时间(DoR)为22.3个月，而索拉非尼为18.4个月。HIMALAYA还测试了Imfinzi单药疗法，结果显示OS不劣于索拉非尼(HR0.86;95.67%CI0.73-1.03;非劣效性边际1.08)，中位OS为16.6个月对13.8个月，耐受性比索拉非尼有所改善。
单臂Ⅱ期研究
君实生物在会上公布了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC的单臂Ⅱ期研究数据。结果显示，研究者根据RECIST1.1标准进行评估的ORR和疾病控制率(DCR)分别达到32.7%和78.8%，独立审查委员会根据mRECIST标准评估的ORR和DCR分别为46.2%和94.2%。临床获益方面，中位无进展生存期(PFS)为9.9个月，中位OS未成熟。治疗相关的不良事件(TRAE)大多数为1-2级，研究中未发生治疗期间不良事件(TEAE)导致的死亡。
研究者认为，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者显示出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可管理。值得注意的是，一项特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗肝癌的随机对照Ⅲ期临床试验正在进行中(JUPITER-10，NCT04723004)，以进一步验证该方案的有效性。
NCT04072679
信达生物和礼来则以摘要形式发表了信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期HCC1b期研究(NCT04072679)的最终临床结果和生物标志物分析。该研究分为剂量递增研究和剂量扩展研究两个部分。研究共入组50例受试者，其中低剂量组和高剂量组分别入组29例和21例受试者。
研究结果显示，在有效性方面，总ORR为34%(17/50)，其中低剂量组和高剂量组的ORR分别为31%和38%。总DCR为78%(39/50)，PFS为10.5个月，OS为20.2个月。进一步的生物标志物分析表明，CD137血清浓度≥31.8pg/mL的受试者有更长的PFS(mPFS：14.2vs.4.1个月)和OS(mOS：未达到vs.15.6个月)。肿瘤免疫微环境分析显示间质M1巨噬细胞(CD68+，CD163-)的高密度与更佳的疗效，更长的PFS和OS显著相关。
胃癌：创新治疗方案持续探索
胃癌(GC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率位居全球恶性肿瘤第五位，也是全球第四大癌症死亡原因。有数据显示，2020年胃癌确诊数超过一百万例，死亡人数约为77万例。其中腺癌是GC的主要组织学亚型，占全部病例的90%，其余为胃食管结合部(GEJ)癌。
由于胃癌具有高度异质性，且多数胃癌患者在初诊时已处于中晚期，预后极差。手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等方式都是胃癌的主要治疗手段，随着近年来抗Her-2靶向治疗和免疫治疗的迅猛发展，尽管胃癌患者的总体生存率有了一定的提高，但现阶段的治疗成效仍不尽如人意，亟待探索创新的治疗方案。
“O+Y”挑战新辅助治疗
百时美施贵宝(BMS)公布了Ⅱ期临床GERCOR NEONIPIGA研究的结果，这项研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除的MSI/dMMR、T2-T4NxM0胃癌后辅助纳武利尤单抗治疗的疗效。治疗包括每两周纳武利尤单抗240 mg(共6次)、每六周伊匹木单抗1 mg/Kg(共2次)，最后一次输注纳武利尤单抗5周(±1周)后行根治性手术。
最终结果显示，29例接受手术治疗的患者全部为R0切除：17例(59%)达pCR(TRG 1a，ypT0N0)，4例(14%)达TRG1b(每瘤床残余肿瘤<10%=，1例达TRG2(10%~50%残余肿瘤)，7例达TRG3(>50%残余肿瘤)。中位随访时间为10.9个月。94%的患者在12个月随访时仍未复发。
在该临床研究前，尚未有胃肠道肿瘤免疫新辅助或辅助的研究结果发布，此番“O+Y”双免方案首战告捷，或将掀起胃肠道肿瘤新辅助治疗的新风潮。
双特异性抗体联合化疗
康方生物披露了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的1b/2期临床研究数据。该项研究共入组98名患者，PD-L1 CPS≥5的人群占比仅为15%。结果显示，截至2021年12月底，91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估：ORR达到68.1%，DCR高达92.3%;而高剂量组10mg/kg Q2W中的ORR高达83.3%，DCR高达100%;全人群的中位PFS为7.2个月，中位OS为17.08个月，显著高于化疗(10-12个月)和PD-1疗法(Checkmate 649 13.8个月)。
在业内看来，该临床研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗用于转移性胃癌一线治疗的临床研究，在一线全人群适用、生存获益提高方面的探索具有重要意义。基于Ⅰb/Ⅱ期出色的安全性和有效性结果的循证支撑，AK104或将有望超越当前免疫疗法，为更多患者带来新的一线治疗选择。
直肠癌：靶向、免疫各有突破
世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌是仅次于乳腺癌及肺癌的第三大常见癌症，全球有超过193万人被新确诊为直结肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%，相当于每10个新病例中就有1人是直结肠癌。
由于结直肠癌早期诊断率较低，大部分患者就诊时已处于晚期，晚期结直肠癌的预后极差，5年生存率低于14%，中位总生存仅约为6个月或更少。对于晚期结直肠癌，目前主要的治疗方案是全身药物治疗。如何通过进一步优化用药方案以及发现更优治疗手段，为患者治疗带来更好获益，让更多患者获得较佳治疗机会，仍有待进一步的探索与实践。
靶向治疗再添新方向
第一三共公布了靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)在DESTINY-CRC01研究中的最新数据。这是一项针对HER2阳性的转移性结直肠癌患者的Ⅱ期多中心开放标签研究，入组标准为在≥2个既往治疗方案周期后进展的HER2阳性、RAS野生型mCRC患者。每3周(Q3W)在3个队列中给予6.4mg/kg T-DXd(A：HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+;B：IHC2+/ISH;C：IHC1+)。
结果显示，所有患者的中位治疗持续时间为3.0个月(95% CI，2.1-4.1;队列A，5.1个月[95% CI，3.9-7.6])。在队列A中(中位FU，62.4周)，ORR为45.3%(24/53例患者;95% CI，31.6-59.6)，DCR为83.0%(44/53例患者;95% CI，70.2-91.9)，中位DOR为7.0个月(95% CI，5.8-9.5)，中位PFS为6.9个月(95% CI，4.1-8.7)，PFS事件发生37例(69.8%)，中位OS为15.5个月(95% CI，8.8-20.8)，OS事件发生36例(67.9%)。临床专家指出，DESTINY-CRC01的积极结果有望为直肠癌的靶向治疗再添新方向。
“靶向+免疫”展现潜力
Exelixis公布了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)卡博替尼(cabozantinib)联合免疫疗法治疗晚期结直肠癌(CRC)患者的结果，包括来自Ⅱ期CAMILLA试验队列2(结直肠癌队列)的数据。该试验正在评估卡博替尼联合阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗化疗难治性晚期错配修复正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)CRC患者。
在CAMILLA试验队列2入组的36例患者中，29例可进行疗效评估。结果显示，研究者根据改良实体瘤疗效评价标准1.1版(mRECIST v1.1)评估确定的ORR为27.6%、DCR(完全缓解+部分缓解+病情稳定)为86.2%。PFS为3.8个月(95%CI：3.4-6.3)、OS为9.1个月(95%CI：5.8-21.8)。对野生型RAS患者(n=12)的亚组分析显示，ORR为50.0%、DCR为83.3%、中位PFS为6.3个月(95%CI:1.8-不可估计[NE])、中位OS为21.8个月(95%CI:4.5-NE)。
值得注意的是，Exelixis此前也公布了卡博替尼联合罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤1b期COSMIC-021试验队列16转移性结直肠癌(mCRC)的数据：中位随访28.1个月，ORR为10%、DCR为71%、中位PFS为3.0个月(95%CI：2.7-5.4)、中位OS为14.0个月(95%CI：5.5-16.7)、DOR为7.6个月(95%CI：4.2-不可估计[NE])。从两项数据可以看到，卡博替尼联合免疫疗法治疗晚期结直肠癌的潜力将为面临较差预后的患者群体带来新希望。
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