KRAS-G12C抑制剂消化道肿瘤数据亮眼！下一个潜力领域？

　　Mirati Therapeutics公司日前宣布了其KRAS-G12C抑制剂adagrasib(MRTX849)治疗不可切除或转移性胰腺癌(PDAC)及其他胃肠道肿瘤1/2期临床试验KRYSTAL-1的最新数据。在携带KRAS-G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道(GI)癌症患者队列中，adagrasib表现出显著的临床活性和广泛的疾病控制。

　　去年5月，安进研发的首个针对KRAS基因突变的靶向药物Lumakras(sotorasib)正式获得美国FDA批准上市，此前其代号为“AMG 510”备受学术界和产业界关注。虽然Lumakras目前仅批准了二线治疗肿瘤携带KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌这一个适应症，但聚焦KRAS-G12C，仍然有多个潜力药物和适应症正在快速开发，Mirati Therapeutics公司的adagrasib就是其中之一，再鼎医药则拥有该药的大中华区商业化权益。

“疾病控制率”数据惊艳

　　KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，50%的结直肠癌和25%的肺癌。然而，很长时间里KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS-G12C抑制剂，经过优化设计，具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。去年6月，美国FDA授予其突破性疗法认定(BTD)，用于治疗携带KRAS-G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　在临床前研究中，adagrasib阻断KRAS依赖性信号转导和癌细胞活力具有很高的效力。2020年10月，在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(EORTC-NCI-AACR)上发表了两项adagrasib(MRTX849)的最新临床数据，显示其对携带KRAS-G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率(ORR)达到45%、疾病控制率为96%，对携带KRAS-G12C突变的结直肠癌ORR为17%、疾病控制率94%，引发轰动。

　　本次Mirati Therapeutics公司发布的最新数据，为“KRYSTAL-1”Ⅱ期临床试验结果。截至2021年9月10日，可评估患者(n=27)中客观缓解率(ORR)为41%，疾病控制率(DCR)为100%。在可评估的胰腺癌患者(n=10)中，缓解率(RR)为50%，包括1例未确认的部分缓解(PR);中位缓解持续时间(mDOR)为7.0个月，中位随访时间为8.1个月;胰腺癌患者的中位无进展生存期(mPFS)为6.6个月(95% CI：1.0-9.7)。

　　在其他胃肠道(GI)肿瘤患者中(n=17)，RR为35%，有2例未确认的PR;这些患者的mDOR为7.9个月，中位随访时间为6.3个月，mPFS为7.9个月(95% CI 6.90–11.30)。

　　此前，adagrasib在结直肠癌治疗中已经显示出了积极的结果。在2021年9月召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，Mirati Therapeutics公司公布了adagrasib作为单药，或者与EGFR抑制剂Erbitux(cetuximab)联用，治疗携带KRAS-G12C基因突变的经治结直肠癌患者的临床试验结果。该研究数据显示：截至2021年5月25日，在45名接受adagrasib单药治疗并且可以评估疗效的患者中，研究者评估的缓解率为22%，DCR为87%，中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期为5.6个月;截至2021年7月9日，在接受adagrasib和Erbitux组合疗法治疗并且可以评估疗效的28名患者中，缓解率为43%(包括两名未确认的部分缓解患者)，DCR为100%。

研发布局全面加速

　　近年来，基础科学研究发现，KRAS基因12号密码子上突变产生的半胱氨酸(Cys)，能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋，这样一来，KRAS-G12C突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而为KRAS-G12C抑制剂的研究与开发铺平了道路。

　　数据显示，KRAS-G12C突变约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是肠癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过10万人确诊为KRAS-G12C突变。

　　2021年5月，安进的KRAS-G12C抑制剂Lumakras(sotorasib，AMG 510)获得美国FDA批准上市，成为了首款获批上市的KRAS抑制剂。早在2019年11月，百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作，共同开发包括AMG 510在内的20余款疗法。

　　在消化道肿瘤方面，2020年ASCO会议上公布了AMG 510研究的结直肠癌临床数据结果，入组的42名KRAS-G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG 510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。

　　看到了KRAS-G12C领域的巨大前景，2021年6月，再鼎医药与Mirati Therapeutics公司达成合作，获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。此项合作高达3.38亿美元，包括6500万美元的预付款，以及高达2.73亿美元的开发、注册和销售里程碑付款。

　　国内市场，在百济神州和再鼎医药的全力推动下，sotorasib和adagrasib均已经启动申报，全面加速推进临床试验。此外，国内还有多家公司布局该靶点的新药研发，包括劲方药业的GFH925、益方生物的D-1553、加科思药业的JAB-21822、贝达药业的BPI-421286等。

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