HER2+乳腺癌临床竞争激烈！细分领域还有机会？-肿瘤头条

再鼎医药日前发布公告称，国家药品监督管理局（NMPA）受理了马吉妥昔单抗（margetuximab）的新药上市申请，适应症涉及联合化疗用于治疗已经接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，其中至少1种治疗方案用于治疗转移性乳腺癌。

　　乳腺癌是肿瘤临床进展最为显著的细分领域，尤其对于HER2阳性的患者，曲妥珠单抗上市带来了生存率的巨大飞跃，标志着该亚型乳腺癌进入了全新时代。近十年来，众多新型药物获批，在丰富HER2阳性乳腺癌用药选择的同时，也涌现出让患者获益更大的优效药物，进一步加剧了治疗用药的临床竞争。

FC区修饰改造新HER2药物是否更优？

　　乳腺癌已经成为全球发病率居于第一位的恶性肿瘤。其中，HER2+乳腺癌占乳腺癌的15%~20%，相较其他类型乳腺癌侵袭性较高。随着抗HER2靶向治疗的涌现，HER2+进展期乳腺癌（ABC）患者的生存不断延长，预后显著改善。

　　凭借Ⅲ期临床CLEOPATRA研究的卓越数据，“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”（妥妥双靶）奠定了一线治疗地位。在402例HER2+晚期乳腺癌患者中，随机接受多西他赛联合双靶治疗或多西他赛联合曲妥珠单抗治疗，结果显示，双靶治疗使死亡风险显著降低31%，将中位总生存（OS）提高了16.3个月。因此，“妥妥双靶”已经成为NCCN、CSCO等国内外权威指南的一线推荐方案。

　　而在后线治疗中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）、全新单克隆抗体等药物的应用，为临床带来了更多的治疗选择和想象空间。本次再鼎医药申报上市的margetuximab，就是众多药物中的一款备受关注的单克隆抗体潜力品种。

　　Margetuximab是一款源于MacroGenics公司专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。2020年12月，Margetuximab获得美国FDA批准，用于治疗已经接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，其中至少1种治疗方案用于治疗转移性乳腺癌。

　　在体外研究阶段，margetuximab的“FC区修饰改造”就引发了产业界和学术界的广泛关注。通过修饰Fc区增加与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少与抑制性Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合，margetuximab可能带来更强的ADCC作用和NK细胞活化。2018年11月底，再鼎医药与MacroGenics达成战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在大中华区的开发和商业化权利，其中就包括margetuximab。

　　2019年，在关键性Ⅲ期SOPHIA研究（NCT02492711）中，评估margetuximab+化疗相对曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。结果显示，研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点：与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组患者疾病进展或死亡风险降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月）。

　　不过，在2021年9月正式公布的SOPHIA研究OS分析结果显示，与对照组相比，意向治疗（ITT）人群的最终总生存期（OS）并未证明margetuximab联合化疗具有统计学上的显著优势。

新药加速可及

细分赛道日渐拥挤？

　　一直以来，针对HER2靶点设计的药物都是学术界和产业界研究的热门领域。HER2靶向治疗给HER2过表达的肿瘤患者带来了革命性的变化，HER2基因阳性患者应用针对HER2靶点的抗癌药疗效更好、副作用更小，其精准治疗改变了癌症治疗格局，肿瘤患者有望长期生存。

　　“妥妥双靶”如今持续稳固的一线治疗地位，也让临床不断探索更具便捷性，以及更为安全、有效的治疗方案。其中，除了传统静脉使用“妥妥双靶”治疗之外，2020年6月29日，美国FDA批准将皮下应用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与重组人透明质酸酶配制成一个即用型固定剂量小安瓶(帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf)的皮下制剂。

　　在后线治疗方面，吡咯替尼、图卡替尼、拉帕替尼等小分子TKI，Kadcyla（T-DM1）、Enhertu（DS-8201）、维迪西妥单抗等为代表的ADC药物，正在得到越来越多的临床关注。

　　拉帕替尼于2013年1月在中国获批上市，该药是针对HER-1/ HER-2的酪氨酸激酶抑制剂，是继曲妥珠单抗后的第二个乳腺癌分子靶向新药；拉帕替尼可用于治疗转移的或者晚期的乳腺癌以及女性绝经后伴随荷尔蒙-受体呈阳性的转移性乳腺癌。拉帕替尼联合卡培他滨，中位疾病进展时间为27.1周，缓解率为23.7%，中位总生存期为75周。

　　吡咯替尼于2018年8月在中国批准上市，获批适应症为HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。马来酸吡咯替尼联合卡培他滨，客观缓解率为78.5%，中位无进展生存期为18.1个月，患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%，且耐受性良好。

　　图卡替尼是一种口服TKI。在HER2CLIMB Ⅱ期临床研究中，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+MBC患者2:1随机接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗，研究允许活跃脑转移患者入组。结果显示，两组中位PFS分别是7.8个月 vs 5.6个月（HR 0.54，P＜0.001），中位OS分别是21.9个月 vs 17.4个月（HR 0.66，P=0.005）。脑转移患者中，中位PFS分别是7.6个月 vs 5.4个月。图卡替尼组3级以上腹泻和转氨酶升高较对照组发生率更高。

　　Kadcyla于2013年2月在美国首批上市，并于2020年1月在中国获批上市。该药是一种HER2靶向单克隆抗体偶联药物（ADC），获批的适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗单独或联合治疗的转移性乳腺癌。EMILIA试验的结果显示，中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月，客观缓解率为43.6%，中位缓解持续时间为12.6个月。

　　Enhertu是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd组成。一项Ⅱ期、单臂、开放标签、全球多中心临床试验评估了Enhertu用于HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疗效。结果显示:中位随访时间为11.1个月，ORR为60.9%，疾病控制率（DCR）为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1% ，中位缓解时间为14.8个月，中位PFS为16.4个月。2019年12月，Enhertu获FDA加速批准上市，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性、不可切除性或转移性乳腺癌成人患者。

　　随着抗乳腺癌新药不断在我国获批、纳入医保，患者持续获得更好的临床获益和经济获益。伊尼妥单抗等HER2单抗新药以及赫赛汀生物类似药汉曲优等获批上市，也将持续提升药物可及性，改善医疗负担。行业普遍认为，HER2靶向治疗细分领域竞争越来越激烈，唯有满足经济型和突破性疗效的产品才能获得更多的临床认可。同时，寻找最适患者人群及准确的分子病理学诊断结果，将成为个体化及靶向治疗取得预期临床效果的重要保障。

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