K药肝癌二线稳了！默沙东、罗氏、BMS开启新竞争！-肿瘤头条

美国临床肿瘤学会（ASCO）官网日前公布了2022年国际胃肠道癌症研讨会(ASCO GI 2022)即将发布的临床研究摘要。值得关注的是，全球首个且目前唯一一个PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌获得阳性结果的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-394，数据结果全面亮相。

　　去年9月，默沙东官方宣布了KEYNOTE-394研究初步结果达到了主要终点，针对既往接受过索拉非尼治疗的亚洲肝细胞癌患者，Keytruda+最佳支持治疗（BSC）相比安慰剂+BSC对患者的总生存期有统计学意义上的显著改善，这不仅巩固了Keytruda在肝癌二线治疗适应症的地位，也可以让其在与Opdivo、Tecentriq的竞争中放开手脚。

单药降低死亡风险21%

　　肝癌是全球第四大癌症死亡原因，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌病例的90%，并且是美国上升最快的癌症相关死亡原因，2021年美国预计有42200例新确诊病例和30300例死亡病例。

　　早期阶段的HCC可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等，但不可切除性HCC的治疗选择非常有限，预后极差，一线标准护理疗法的5年生存率低于15%，接受索拉非尼治疗后进展的患者治疗选择极其有限，存在迫切的未被满足的临床需求。

　　聚焦肝癌这一大癌种适应症，免疫治疗药物已经开始摩拳擦掌。KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，研究的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间和疾病控制率。

　　研究共入组453名患者，随机接受帕博利珠单抗（每三周一次静脉输注，最多35个周期）和最佳支持治疗（包括疼痛管理和基于当地标准对腹水及其他潜在并发症的管理），或安慰剂和最佳支持治疗。此次发布的最新数据截止日期为2021年6月30日，中位随访时间33.8个月。

　　数据结果显示：在研究主要终点OS和关键次要终点PFS/ORR上，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗都展现了具有统计学显著意义和临床价值的获益；与安慰剂联合最佳支持治疗相比，帕博利珠单抗组治疗既往经治晚期肝癌患者的中位OS为14.6个月（95% CI, 12.6-18.0），降低死亡风险21%(HR=0.79 [95% CI, 0.63-0.99]; p=0.0180)。在患者长期生存获益上，帕博利珠单抗组也展现了显著提升，与安慰剂组的患者相比，两年生存率分别为34.3%和24.9%。

　　临床专家表示，HCC是成人最常见的癌症类型，尽管近年来在学术界和产业界已经取得了一些临床进展，然而晚期复发性疾病的治疗选择，仍然捉襟见肘。Keytruda在细分领域取得的临床结果，将为先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者群体提供一种新的治疗选择。

O药K药T药“三国杀”

　　事实上，Keytruda在肝癌领域的临床探索颇为曲折。早在2018年11月，基于KEYNOTE-224研究数据结果，美国FDA就加速批准了Keytruda用于先前已接受靶向药物索拉非尼治疗的HCC患者，该适应症也是Keytruda在美国获得的第14个适应症。然而好景不长，在后续的验证性KEYNOTE-240研究中，OS和PFS两个主要终点均未能达到。

　　这引发了监管部门针对Keytruda、Opdivo、Tecentriq等PD-1/L1药物“加速批准”的反思，并进一步让美国FDA在去年4月组织了专题会议，讨论部分PD-1/L1药物以“加速批准”方式上市但是在确证性临床试验中失败的多项适应症是否仍能保留在市场上。这些适应症就包括Keytruda和Opdivo二线单药治疗肝细胞癌。

　　随后，BMS在与美国FDA沟通后最终宣布自愿撤回Opdivo单药用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者这一适应症在美国的上市资格。不过，BMS依然保留了Opdivo+Yervoy联合疗法二线治疗的适应症。

　　与Opdivo情况不同的是，Keytruda只有单药二线治疗一个适应症，如果在这个适应症领域跌倒，将彻底丧失肝癌这一大癌种的市场机会，一旦遭遇撤回，将对产品销量带来巨大影响。

　　最终，美国FDA肿瘤药物咨询委员会以8:0的投票结果，暂时同意维持Keytruda在肝癌适应症的上市状态，但确定将KEYNOTE-394研究作为评估Keytruda能否为索拉非尼治疗失败患者带来临床获益的确证性研究。为此，默沙东必须把握机会奋力一搏，幸运的是，默沙东押对了宝。

　　不过，就在Keytruda和Opdivo为二线治疗争得不可开交，罗氏重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Tecentriq)联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Avastin)，已经获批用于一线治疗无法切除或转移性HCC患者，凭借IMbrave 150惊艳的数据表现，“T+A方案”成为十年来对比标准治疗药物索拉非尼首个改善患者总生存期和无进展生存期的“王炸组合”，开始崭露头角。

　　除此之外，虽然O药K药T药在细分领域上演“三国杀”，然而肝癌领域的免疫治疗市场竞争至少在现阶段仍没有出现终结者。阿斯利康近期也宣布了PD-L1抑制剂Imfinzi和CTLA-4抑制剂Tremelimumab治疗组合的Ⅲ期临床HIMALAYA研究结果，“双免疗法”与活性对照组相比，死亡风险降低22%，全新的治疗方案将可能分食市场份额，构建全新的竞争格局。

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