TIGIT重磅交易频频！免疫联合看到新希望？-肿瘤头条

君实生物日前将TIGIT抗体产品以3500万美元首付款和不超过2.55亿美元的里程碑款，及该产品在美国、加拿大地区18%的销售分成的价格授权给了Coherus，引发学术界和产业界关注；去年年底，百济神州以3亿美元的现金预付款，总交易额最高将达到29亿美元的价格将TIGIT抗体授权给了诺华，创下了2021年国产创新药企海外授权交易的最高纪录。

　　短短一个月内两笔交易，彻底引爆了TIGIT抗体药物的市场热度。随着罗氏的tiragolumab和默沙东的vibostolimab临床开发快速推进，众多跨国药企和本土企业纷纷布局阻断TIGIT免疫靶点的抗体产品，百济神州和君实生物只是创新细分赛道火热行情的一个缩影。

TIGIT+PD-1/L1

免疫联合迎来转机

　　TIGIT无疑是一个稍显年轻的靶点。TIGIT基因位于人类第16号染色体，由244个氨基酸残基组成，为Ⅰ型跨膜蛋白。作为一种抑制性受体，TIGIT在淋巴细胞中广泛表达，诸如在多种类型的T细胞（包括肿瘤浸润T细胞）和NK细胞上高表达。

　　通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，TIGIT能够抑制淋巴细胞的激活。当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。因此，TIGIT单抗通过结合和阻断与CD155的相互作用，且与PD-1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性，这已经得到了学术界的广泛研究验证。

　　2009年，TIGIT靶点才由罗氏子公司基因泰克研发团队发现。彼时药物研发的宠儿是PD-1/L1，TIGIT靶点并未吸引太多关注的目光。近年来，随着PD-1药物走向成熟，药企开始寻找能够开启免疫治疗下一代的新靶点，TIGIT逐渐得到关注。

　　2016年5月，罗氏的tiragolumab正式启动临床试验（NCT02794571），截至目前，该药临床开发进展一直处于领先地位，部分适应症已经迈入Ⅲ期临床。

　　2020 ASCO会议上罗氏发布了CITYSCAPE Ⅱ期试验结果，该研究评估了tiragolumab联合Tecentriq（atezolizumab）与单独使用Tecentriq，在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。试验数据显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Tecentriq单药治疗相比，Tecentriq+tiragolumab联合治疗同时达到了2个主要终点：客观缓解率（ORR）显著提高（31.3% vs 16.2%）、疾病恶化或死亡风险显著降低34%；中位PFS：5.4个月 vs 3.6个月。

　　而在去年年底更新的最新数据中，在ITT人群中，与阿替利珠单抗单药治疗（中位PFS=3.9个月）相比，Tecentriq+tiragolumab联合治疗使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%，中位PFS为5.6个月，并提高了总缓解率（38.8% VS. 20.6%）。在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，与阿替利珠单抗单药治疗（中位PFS=4.1个月）相比，患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%，中位PFS为16.6个月，ORR显著改善（69% VS. 24.1%）。

　　不难看出，TIGIT与PD-1/L1联合使用所展示出来1+1＞2的效果，正是现在肿瘤免疫治疗期待的获益目标。临床专家表示，一方面，TIGIT与PD-1/L1联用能够提高药效；另一方面，TIGIT与PD-1/L1还可能降低毒副作用，因此TIGIT药物已被视为是PD-1/L1药物的重要搭档。　　

跨国药企争相布局

全球临床开发竞速

　　事实上，TIGIT靶点作用机制复杂，此前的单药治疗并没有显现出良好的效果，免疫联合治疗所展现出的临床潜力的确令人眼前一亮。对于TIGIT这一靶点，行业普遍给予了较高的期待，认为TIGIT单抗药物有可能成为继PD-1/L1单抗药物之后首个通过全部临床试验验证的新一代免疫疗法。

　　正因如此，无论是跨国药企还是本土药企，围绕TIGIT靶点开展新药研发热情十足，多个TIGIT单抗相关的研究和开发工作快速推进，细分领域的“军备竞赛”正在逐渐趋向白热化。

　　放眼全球，目前至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段，背后不乏头部大药企的身影。其中，进度最快的当属罗氏的tiragolumab和默沙东的vibostolimab，均处于临床Ⅲ期，吉利德、勃林格殷格翰、安斯泰来、百时美施贵宝等企业的在研产品也在快速推进。

　　除了临床开发势如破竹，2021年围绕TIGIT靶点药物的重磅交易，跨国企业也在频频出手：

　　5月19日，百时美施贵宝宣布以2亿首付、13.6亿潜在里程金收购Agenus还在临床前的TIGIT双抗AGEN1777；

　　6月14日，GSK与iTeosTherapeutics达成合作协议，引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448，GSK支付6.25亿美元预付款+14.5亿美元里程碑金额。

　　在国内创新生态圈，TIGIT靶点药物的研发进度也并不落后，除了百济神州、君实生物之外，恒瑞医药、信达生物、百奥泰、天境生物、康方生物、泽璟生物、普米斯生物、圣和药业等企业均有布局单抗/双抗产品。

　　行业普遍认为，肿瘤免疫治疗近年来成为继手术、放疗、化疗之后的重要临床技术路径，将抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1癌症免疫疗法相结合，可能代表一种解决癌症未满足需求的新方法，这将有助于产业界和学术界对免疫应答机制的理解认知，对抗肿瘤和自身免疫性疾病的研究也具有理论和实际意义。

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