尿路上皮癌首款ADC获批！免疫治疗迎来革命？-肿瘤头条

　　荣昌生物日前发布公告称，公司自主研发的抗HER2抗体-药物偶联物(ADC)注射用维迪西妥单抗(RC48)获得国家药品监督管理局(NMPA)的附条件上市批准，用于治疗HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)。

　　在UC领域，近年来PD-1/L1抑制剂、ADC药物等各种新药层出不穷，包括替雷利珠单抗、特瑞普利单抗在内的国内创新药物也不断涌现，为UC患者带来了更多的治疗选择。随着更多治疗药物的可及，UC患者在迎来更长的生存时间以及更高的生活质量同时，UC临床市场竞争局面也将呈现全新变化。

UC治疗新突破

　　尿路上皮癌包括上尿路上皮癌和下尿路上皮癌(其中膀胱癌约占所有UC的90%~95%)，是最常见的泌尿生殖系恶性肿瘤之一。数据显示，2020年全球的新发膀胱癌病例数达57.3万，位居最常见恶性肿瘤前十位;其中中国2020年新发膀胱癌患者8.57万例，发病率居所有恶性肿瘤的第十三位。

　　随着新的免疫药物的开发及相关研究的完善，免疫药物治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的有效性和安全性已获得认可，对那些不耐受铂类化疗或铂类化疗失败的晚期膀胱癌患者而言，免疫治疗是可供选择的方案。

　　ADC是将单克隆抗体通过连接子与小分子药物共价偶联形成的复合物。在治疗上，ADC已经在乳腺癌中取得突破，其独特的靶向与细胞毒药物相结合的设计，可在增强疗效的同时降低化疗药物毒副反应。

　　研究表明，尿路上皮癌是继乳腺癌和胃癌后第三大HER2过表达的瘤种，提示HER2靶向治疗在尿路上皮癌中的潜力。维迪西妥单抗(RC48)以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。作用机制包括经典的靶向+细胞毒作用，还具有旁路杀伤作用。

　　2021年发表在Clin Cancer Res杂志的Ⅱ期RC48-C005研究结果显示，维迪西妥单抗用于既往化疗失败后的HER2阳性晚期UC患者治疗，客观缓解率(ORR)为51.2%，mPFS和mOS分别为6.9个月和13.9个月。从基线情况来看，该研究中经过≥2线治疗的患者比例为27.9%，且仅限于HER2阳性表达患者，HER2在膀胱癌中的阳性表达率约为32%。

　　C005研究主要终点ORR

　　C005研究生存获益结果

　　另一项代号为RC48-C009的临床研究，是维迪西妥单抗治疗既往常规化疗药物治疗后均进展、且HER2阳性(IHC 3+或2+)的局部晚期或转移性UC患者的Ⅱ期研究。相比RC48-C005研究，RC48-C009研究入组更为严格，要求入组患者为全部接受过目前所有有效化疗(包括吉西他滨、铂类和紫杉类等)失败的，同时，入组的64例患者更靠后线，先前接受≥2线系统治疗的患者比例高达85.9%。数据显示，即使在入组患者更靠后线的情况下，RC48治疗的ORR仍然达到50.0%，疾病控制率(DCR)为76.6%。

　　事实上，从临床治疗的发展进程来看，晚期UC患者预后较差。晚期UC二线化疗有效率约为10%，中位无进展生存期(PFS)约2.2个月，中位总生存期(OS)约7.2个月;与化疗相比，PD-1/L1抑制剂二线治疗晚期UC患者的ORR有所提升。

　　行业普遍认为，随着药物和生物标记物的发展，尿路上皮癌逐步进入了精准治疗的探索阶段，近年来，免疫治疗、靶向治疗尤其是ADC，为UC患者的治疗带来了新突破。

临床需求仍待满足

　　目前，以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)已经成为晚期UC的重要治疗手段，并被写入各大指南。随着各项二线ICI单药研究结果公布，免疫治疗已经成为局部晚期或转移性UC患者的二线标准治疗。

　　在国内，现在只有百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗，获批了晚期UC的适应证，2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌指南也将ICI列为二线治疗推荐;此外，替雷利珠单抗和特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌的适应症，已经通过医保谈判进入医保目录。

　　不过，尽管免疫治疗能够部分改善患者的生存获益，对于经过化疗、免疫治疗失败的患者，后线治疗选择依然有限，亟需研发新的治疗药物以满足UC患者巨大的治疗需求。值得关注的是，除了聚焦HER-2靶点的维迪西妥单抗之外，在ADC研发赛道上，还涌现了针对Nectin-4、TROP-2等靶点的创新药物，为晚期UC患者提供了新的治疗选择。

　　Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤中呈过度表达，是肿瘤靶向治疗的理想候选靶点。戈沙妥珠单抗(SG)是全球首款创新(first-in-class)的Trop-2 ADC，也是首个美国FDA批准用于UC治疗的Trop-2 ADC。

　　在多中心、单臂Ⅰ/Ⅱ期篮子试验IMMU-132-01中，对于既往接受过≥1线系统治疗的转移性尿路上皮癌(mUC)患者(n=45)，SG的ORR和临床获益率(CBR)分别为28.9%和44.4%，mPFS和mOS分别为6.8个月和16.8个月，显示了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　Nectin-4则是一种Ⅰ型膜蛋白，在膀胱癌中大约有60%为中度或强度表达。Enfortumab vedotin(EV)是另一款获FDA批准用于治疗晚期或mUC的ADC，其主要由靶向于Nectin-4的人IgG1单克隆抗体与细胞毒制剂MMAE通过mc-vc-PABC连接而成。

　　在Ⅱ期临床EV-201研究中，数据显示，对于经化疗和免疫治疗失败mUC患者，EV的ORR为44%。2021年ASCO-GU和NEJM杂志同步报道的Ⅲ期EV-301研究结果显示，EV治疗组的ORR为40.6%，死亡风险相较于化疗组显著降低30%(12.88 vs 8.97，HR 0.7)。

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