狙击”不良反应！舒尼替尼、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等畅销药研究更深入-肿瘤头条

随着抗肿瘤药物治疗的不断多样化，预防或减少抗肿瘤药物所致的主要不良反应也愈发引起各界高度重视。

　　1月6日，为鼓励新药研发，CDE组织制定的《预防抗肿瘤药物所致恶心呕吐药物临床试验设计指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）正式发布。从真实世界研究来看，无论是中蒽环类、紫杉类、铂类及氟尿嘧啶类等化疗，还是曲妥珠单抗、拉帕替尼等靶向药以及免疫治疗药物都可能会引起多种不良反应，其中较为常见的就是恶心呕吐和心脏毒性。如恶心和呕吐症状严重，可导致脱水、代谢紊乱、营养不良或吸入性肺炎，甚至更严重的后果。

　　基于此，加强预防或减少抗肿瘤药所致的主要不良反应就成为恶性肿瘤患者支持疗法中的必要组成部分，也是临床界共同面临的考题。

临床设计纾困不良反应难题

　　随着多层次保障体系的不断完善，肿瘤患者的就诊率、治疗率和依从性不断提升。2020年，抗肿瘤用药在我国医药市场中占比已提升至10.01%，其销售额达到1458.74亿元。正因为临床应用越来越普遍，抗肿瘤药的不良反应也愈发引起关注。《指导原则》将不良反应问题前置，重视新药临床试验设计的要点（如临床药理学研究、探索性研究及确证性研究），有利于纾困相关问题。

　　在美国，患者因化疗毒性风险大而发生不良反应的比率达17%~70%。我国因化疗导致恶心呕吐发生率达50%~70%。2021年底，国家卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》，要求医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并将抗肿瘤药不良反应报告纳入医疗质量考核体系，尤其是严重的和新发现的不良反应。研究显示，患者发生化疗不良反应中28%~80%可提前预防。

　　此外，抗肿瘤药不良反应的防范还体现在联合用药的过程中，尤其是给药方案的制定、药物的给药顺序及给药剂量的选择都非常重要。随着靶向药、生物药陆续上市，超说明书用药也是监测不良反应的重要环节，这对医院的药事管理也提出了新挑战。

　　以蒽环类药物为例，其心脏毒性的研究表明，对心脏毒性早期监测和治疗能明显减少临床症状的发生。心内膜心肌活检是诊断和监测蒽环类药物心脏毒性的金标准，但因对人体具有侵袭性危险性大、技术设备要求高，难以广泛开展。目前最常见的非侵袭性检查方法是左心室收缩功能的监测，如超声心动图或放射性核素心室造影术，但其测量依赖于心脏前、后负荷，且测量对临床前心脏病早期检测不敏感。

　　这些都是药物研究设计时需考虑的地方，规避不良反应风险，优化药物临床试验设计。　　

把握“可逆”窗口是关键

　　以目前国内公立医院终端抗肿瘤药销售额前三甲（含类似药）的注射用曲妥珠单抗、贝伐珠单抗注射液、利妥昔单抗注射液为例，这些药物在改变癌症治疗格局的同时，不良反应的研究也愈发深入。

　　如曲妥珠单抗（含生物类似药）大大提高了乳腺癌患者无病生存率和总生存，然而心脏毒性是其最主要的不良反应，心律失常、心衰、心源性死亡等尤应警惕。若与蒽环类药物和环磷酚胺联合应用，可导致严重的心衰。

　　研究表明，其引起的心肌损伤一般发生在曲妥珠单抗开始治疗4.5个月后，研究证明这类不良反应为可逆性，终止治疗后1.5个月即可恢复或接近基线水平。OHERA研究（n>3700）是迄今为止曲妥珠单抗最大的前瞻性观察研究，真实世界人群中多数心脏事件表现为无症状或症状轻微。

　　贝伐珠单抗也是各大药企布局的热门品种，主要副作用有高血压。有研究结果提示若其他药物疗效不佳则可考虑重新开始贝伐珠单抗治疗，但密切观察防微杜渐是必需的。Ⅱ期WJOG9717L研究显示，相比奥希替尼单药治疗，与贝伐珠单抗联用后，未能改善PFS，且或增加不良反应。此外，研究证明，临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。如血压过高，应在治疗前给予降压药物；如发生恶性高血压（SBP>200mmHg）应停治疗，进行标准降压治疗，每个疗程都应进行血压评价。此外，ARB类等利尿剂已被用于贝伐珠单抗引起的高血压治疗，应避免应用干扰细胞色素P450和CYP3A4抑制剂等药物。

　　同样，主要不良反应为高血压的还有舒尼替尼。在服用舒尼替尼治疗之前，需要测量血压。如果治疗前有高血压，需用降压药治疗3-7天，然后规律地监测血压。降压药的选择需根据患者的心血管评分，还要考虑其他药物的禁忌症。

　　对于免疫治疗药物，专家指出，其在国内临床应用时间并不长，已有的研究及真实世界数据表明，心脏不良事件发生率虽较低，但其毒副作用的表现形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常等。此外，免疫治疗也有可能还有新的不良反应未被发现。如此前有PD-1药物也在日本患者中出现脑部下垂体严重副作用。当前，PD-1药物在国内临床使用的可及性进一步增加，这些案例都值得进一步深入研究观察。医生应在关注药物有效性的同时，关注安全性和副作用，进行规范化治疗，将患者的生存质量纳入用药选择时的考虑范围，保障患者的生存质量，让患者受到更好的治疗。

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