关注：2021年美国FDA批准的18款肿瘤新药

　　《自然综述：药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)日前发布最新文章，统计了2021年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的创新药情况。

　　信息显示，在过去的一年中，FDA药品审评与研究中心(CDER)共批准了50款创新药，生物制品审评与研究中心(CBER)批准了10款新生物制品。

　　近5年来，美国FDA批准的创新药数量井喷，平均每年都有超过50款创新药物上市。除了新冠肺炎相关的药物和疫苗产品之外，罕见病和肿瘤药物，依然是新药研发的热门领域。

　　2021年共有18款肿瘤诊断和治疗相关的创新药物/新生物制品获批，其中不仅包括轰动全球的安进KRAS-G12C抑制剂Lumakras(AMG 510)，还有首个用于多发性骨髓瘤的细胞基因疗法Abecma(ide-cel)，以及多款ADC产品。

　　值得关注的是，这些获批的肿瘤领域全新药物，为精准诊断和精准治疗肿瘤探索了新的道路，让我们一起来认识一下这些新的“临床武器”。

Tepotinib

　　Tepotinib由德国默克自主研发，可抑制MET基因突变引起的致癌MET受体信号，最早于2020年3月在日本获批上市，是全球首个获得监管部门批准用于治疗MET基因突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的口服MET抑制剂。美国FDA通过优先审评方式批准tepotinib(商品名：Tepmetko)上市，用于治疗携带MET基因第14号外显子(MET ex14)跳跃突变的转移性NSCLC成人患者，无论这些患者之前是否已接受过治疗。Tepotinib是FDA批准的首个也是唯一一个每日1次口服MET抑制剂。

Ukoniq

　　Ukoniq是首款获批的口服PI3Kδ和CK1ε抑制剂。美国FDA批准Ukoniq(umbralisib)用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。这一批准得到了名为UNITY-NHL的开放标签2b期临床试验的支持，在MZL患者中，Ukoniq达到49%的客观缓解率(ORR)，包括16%的完全缓解率，中位缓解持续时间(DOR)尚未达到。在FL患者中，Ukoniq达到43%的ORR，中位DOR为11.1个月。

Breyanzi

　　美国FDA批准Breyanzi用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、滤泡性淋巴瘤3B级。Breyanzi是美国FDA批准的第3款CD19导向CAR-T细胞疗法，也是该机构批准的第4款CAR-T细胞疗法。来自TRANSCEND NHL 001试验的数据显示，单剂量Breyanzi治疗的总缓解率(ORR)为73%、完全缓解率(CR)为54%。

Cosela

　　Cosela(trilaciclib)是首创(First-in-Class)的短效小分子CDK 4/6抑制剂，也是全球第1个且目前唯一1个获得美国FDA批准上市，适用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制(myelosuppression)。2020年8月，先声药业与G1公司达成独家许可协议，获得了trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益，并将参与其在全球的临床试验。

Pepaxto

　　美国FDA基于关键性Ⅱ期临床试验(HORIZON)结果，加速批准首个多肽偶联药物Pepaxto(melphalan flufenamide)上市，联合地塞米松治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者，这些患者先前已接受了至少四项先前疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体。然而，不到半年的时间，FDA针对该药发出安全性警告，警告中称Pepaxto的Ⅲ期临床试验(OCEAN,Study OP-103)结果分析显示，Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(RRMM)增加死亡风险。

Abecma

　　Abecma(ide-cel)是一种首创、BCMA导向、个体化免疫细胞疗法，作为一次性输注疗法，该药用于治疗既往接受过4种或更多种疗法(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的R/R MM成人患者。值得一提的是，Abecma是全球第一个获得监管批准的BCMA导向CAR-T细胞疗法，也是美国FDA批准的第5款CAR-T细胞疗法。Abecma的获批，使得百时美施贵宝成为了第一家同时拥有2款针对CD19(Breyanzi)和BCMA的CAR-T细胞疗法的制药公司。

Fotivda

　　美国FDA批准Fotivda(tivozanib)上市，用于治疗复发/难治性晚期肾细胞癌(RCC)成年患者，这些患者已经接受过2种以上前期全身性疗法。Fotivda是一款新一代血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其获批上市是基于关键性3期临床研究TIVO-3的积极结果。在这项试验中，晚期RCC患者接受Fotivda或活性对照的治疗，主要疗效终点为无进展生存期(PFS)。试验结果显示，Fotivda组PFS为5.6个月，优于活性对照组的3.9个月;在客观缓解率(ORR)方面，Fotivda达到18%，活性对照组这一数值为8%。

Jemperli

　　美国FDA批准由葛兰素史克(GSK)开发的抗PD-1抗体Jemperli(dostarlimab)上市，治疗接受含铂化疗后疾病进展，且携带错配修复缺陷(dMMR)DNA修复异常的复发或晚期子宫内膜癌患者。Jemperli的安全性和有效性获得一项单臂，多队列临床试验的支持，在71例接受Jemperli治疗的复发或晚期子宫内膜癌患者中，Jemperli达到42.3%的总缓解率，对于93%的缓解患者，缓解持续时间在6个月以上。

Zynlonta

　　美国FDA批准Zynlonta(loncastuximab tesirine-lpyl)用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性(r/r)大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。Zynlonta是一种靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)，通过优先审查程序获得加速批准。在中国市场，Zynlonta正由ADC Therapeutics与瓴路药业(Overland Pharmaceuticals)成立的合资公司Overland ADCT BioPharma开发。

Rybrevant

　　美国FDA批准强生EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant(amivantamab-vmjw)，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性(EGFRex20ins+)的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)成人患者。Rybrevant是第一个获批治疗EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC的靶向疗法。在一项临床试验中，研究者对81例铂类化疗后进展的 NSCLC和 EGFR外显子20插入突变的患者进行了Rybrevant效果的评估，研究显示：总体缓解率为40%;中位反应时间为11.1个月;其中63%的患者反应时间为6个月或更长时间。

Pylarify

　　Pylarify(piflufolastat F 18)是一种用于前列腺癌患者前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变的正电子发射断层显像(PET)药物，随着该药获批，某些患有前列腺癌的男性将有更多的机会获得PSMA靶向PET成像，这可以帮助医疗提供者评估前列腺癌。

Lumakras

　　美国FDA批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。Sotorasib是在长达40多年的KRAS突变癌蛋白研究之后，全球首个成药的KRAS G12C抑制剂。在一项代号为CodeBreaK 100的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，数据结果显示：在既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRAS G12C突变的124例NSCLC患者中，sotorasib达到36%的ORR，其中58%的患者持续缓解≥6个月。

Truseltiq

　　美国FDA批准Truseltiq(infigratinib)用于治疗先前接受过治疗的、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)患者。Infigratinib是一种口服给药的、ATP竞争性的、FGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)蛋白，阻断下游活性。在2021年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会上公布的临床研究结果显示：infigratinib治疗组患者达到了23%的ORR和5个月的DOR。其中，在23名应答者中，8名患者保持持续缓解6个月以上。

Rylaze

　　Rylaze也称为JZP458，是一种重组菊欧文氏菌产生的天冬酰胺酶。美国FDA批准Rylaze(asparaginase erwinia chrysanthemi)作为多药化疗方案的组成部分，用于治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的1个月及以上儿童患者和已发展为急性淋巴细胞白血病(ALL)或淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)的成人患者。

Exkivity

　　美国FDA批准Exkivity (mobocertinib) 用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变并且接受铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在2021年ASCO年会上公布的数据显示，根据独立数据监控中心的评估，接受mobocertinib(160mg)每日1次治疗患者的客观缓解率为28%(研究者评估为35%)，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月，中位无进展生存期(mPFS)为7.3个月，疾病控制率为78%。

Tivdak

　　美国FDA批准抗体药物偶联物Tivdak(tisotumab vedotin-tftv)上市，用于治疗在化疗期间或之后疾病仍进展的复发性/转移性宫颈癌成年患者。Tivdak是一种靶向组织因子(TF)的ADC，通过利用一种可被裂解的蛋白酶连接剂，将微管破坏剂MMAE(单甲基auristatin E)共价偶联在单克隆抗体上。在一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期innovaTV204临床试验中，数据显示：Tivdak治疗组的ORR为24%，DOR为8.3个月;而标准疗法的ORR通常低于15%。

Scemblix

　　美国FDA批准Scemblix(asciminib)用于治疗慢性髓性白血病(CML)的2种不同适应症：(1)加速批准Scemblix，用于治疗先前接受过至少2种TKI治疗的费城染色体阳性CML慢性期(Ph+CML-CP)成人患者;(2)完全批准Scemblix，用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。在一项头对头Ⅲ期临床试验中，Scemblix疗效击败了辉瑞第二代靶向抗癌药Bosulif(博舒替尼)：治疗24周，Scemblix组有25%的患者达到主要分子学反应(MMR)，几乎是Bosulif组(13%)的2倍;而且，Scemblix的耐受性更好，仅7%的患者因副作用停止治疗，而Bosulif组为25%。

Cytalux

　　美国FDA批准靶向荧光成像剂Cytalux(pafolacianine)注射液用于成年卵巢癌患者，作为术中识别恶性病变组织的辅助手段。Cytalux是一款与叶酸受体结合的荧光成像剂，叶酸受体在多数上皮卵巢癌中过度表达。Cytalux在进行手术前1小时内通过标准静脉输注给药，在红外光的照射下可以照亮肿瘤，在Ⅲ期临床试验中，Cytalux在27%的患者中发现了此前未被发现的肿瘤。

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