胰腺癌新药开发屡受挫！诺华、珐博进等上市冲刺！-肿瘤头条

　　近年来，全球范围内胰腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。中国国家癌症中心最新统计数据显示，胰腺癌居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市(如北京、上海)人群恶性肿瘤死亡率的第6位。胰腺癌作为病死率较高的消化系统肿瘤之一，目前的诊治现状依然严峻。

　　又有2家公司加入失败名单

　　01 Erytech公司的eryaspase

　　10月25日，Erytech公司宣布，评估其研发的eryaspase作为二线治疗在512名转移性胰腺癌患者中应用的Ⅲ期TRYbeCA-1临床试验结果，该试验未达到总生存期(OS)的主要终点。

　　在TRYbeCA-1试验中，与单独化疗相比，eryaspase在总生存期的主要终点方面有所改善，意向治疗的风险比(HR)为0.92，差异无统计学意义。使用eryaspase加化疗的患者中位总生存期为7.5个月，而单独化疗为6.7个月。

　　eryaspase由封装在供体来源的红细胞内的L-天冬酰胺酶组成，可作用于癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。在急性淋巴细胞白血病(ALL)和胰腺癌的不同试验中建立了eryaspase作为癌症代谢剂的概念证明。Erytech将专注于其在急性淋巴细胞白血病的晚期研究计划。

　　02 Rafael公司的devimitat

　　10月28日，Rafael公司宣布，其研发的主要候选药物CPI-613(devimitat)在Ⅲ期临床试验AVENGER500中未达到其改善胰腺转移性腺癌患者总生存期的主要终点。

　　在这项多国Ⅲ期随机临床试验中，528名既往未接受过治疗的胰腺转移性腺癌患者随机分为接受devimistat联合改良FOLFIRINOX(mFFX)治疗组或单独FOLFIRINOX(FFX)治疗组。与单独的FFX治疗组相比，和mFFX一起给予devimistat并没有显著提高总生存率(HR=0.95，p=0.66)。治疗组的中位总生存期为11.1个月，对照组为11.7个月。

　　devimistat通过增加细胞压力，并可能增加癌细胞对多种化学治疗剂的敏感性。美国FDA已将devimistat指定为用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、伯基特淋巴瘤和胆道癌的孤儿药。欧洲EMA也授予其用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病和伯基特淋巴瘤孤儿药资格。

　　devimistat还在一项多国Ⅲ期随机临床试验ARMADA2000中对复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者进行评估。

　　多个晚期新药在冲刺

　　01 诺华的抗TGF-β单抗

　　诺华在这一领域无疑处于领先地位，最近开始了其抗TGF-β单抗NIS793的Ⅲ期试验，将与化疗联合用于一线转移性胰腺癌的研究，主要工作要到2026年才能完成。诺华还在一项Ⅱ期试验中将NIS793与其开发的抗PD-1项目spartalizumab和化疗结合起来。

　　TGF-β在调节肿瘤微环境中起着关键作用，在肿瘤治疗领域，靶向TGF-β是一个拥挤的领域。然而，今年默克KGaA/葛兰素史克的bintrafusp alfa(一种抗PD-L1/TGF-β融合蛋白)的失败为TGF-β抑制剂蒙上了阴影。

　　诺华希望，通过将抗PD-1和TGF-β药物作为单独的成分，并承诺灵活的剂量，这可能有助于该项目避免与bintrafusp alfa相同的命运。Ⅱ期段研究的主要完成日期是2023年。

　　诺华近日还表示，将测试其PD-1单抗spartalizumab和抗IL-1β抗体canakinumab，将很快在2022年初加入到美国患者组织胰腺癌行动网络(Pancan)开展的多臂Ⅲ期“精确承诺适应性临床运行”研究中。

　　02 珐博进的pamrevlumab和Tyme Technologies的SM-88

　　多种胰腺癌晚期候选药物将于2022年陆续公布研究数据。包括珐博进的pamrevlumab和Tyme Technologies的SM-88。同时，与检查点抑制剂组合的各项研究也处于早期阶段。

　　珐博进新型结缔组织生长因子抑制剂pamrevlumab的关键Lapis研究的中期分析无事件生存数据，预计将在2022年下半年公布。珐博进认为无事件生存时间终点可以进行上市申请注册，并计划与FDA讨论试验的中期结果，目标是支持其加速批准。

　　pamrevlumab也在转移性疾病中进行测试，在Ⅱ/Ⅲ期“精确承诺适应性临床运行”中。胰腺癌病例通常在晚期、难治阶段被诊断出来，并且因为疾病已经扩散，只有不到20%的患者适合手术。在“精确承诺适应性临床运行”中，pamrevlumab加上化疗与一线/二线转移患者的标准治疗相比较，主要衡量指标是总生存期。

　　然而，pamrevlumab并不是“精确承诺适应性临床运行”正在研究的唯一项目。该计划还包括Tyme Technologies的SM-88作为二线疗法与标准疗法相比。SM-88(消旋酪氨酸)通过中断蛋白质合成起作用，导致氧化应激相关的细胞凋亡。

　　Tyme预计前100名患者的疗效和耐受性结果将在2022年下半年公布。但SM-882019年初发布的数据显示，在二线、三线或四线环境中接受治疗患者的单臂试验反应率较低。

　　03 其他研究

　　同时，许多检查点抑制剂正在对胰腺癌研究进行测试：clinicaltrials.gov列出了48项涉及默沙东抗PD-1单抗Keytruda正在进行的试验，包括理论上可用于特定的胰腺肿瘤类型——微卫星不稳定性高或DNA错配修复缺陷或肿瘤突变负荷高的肿瘤，该类型在胰腺癌病例中很少见。

　　Ⅱ期研究还有，将Keytruda与卫材的VEGFR拮抗剂Lenvima和Verastem的粘着斑激酶抑制剂defactinib联合起来。此外，Libtayo、Tecentriq和Opdivo等其他检查点抑制剂也在积极开发中。

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