ESMO 2023：多款乳腺癌ADC药物重磅来袭！

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。

　　乳腺癌的治疗方式经历了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多个时代。如今，以Enhertu和Trodelvy为代表的抗偶联药物(ADC)是乳腺癌治疗的新选择。

　　近日，2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会在西班牙马德里举行。会上，有多项乳腺癌重磅研究公布，尤其是ADC药物表现亮眼，再获新突破。

　　多靶点共创佳绩

　　1. HER2

　　HER2是一种表皮生长因子受体，在20%的乳腺癌中高表达，抗HER2治疗是乳腺癌治疗的重要手段。

　　目前，获得国内外药监部门批准的针对 HER2 的靶向药主要有 3 大类：小分子酪氨酸激酶抑制剂、分子单克隆抗体和抗体药物偶联物(ADC)。

　　其中Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,商品名：Enhertu,曾用名：DS-8201)是ADC药物的代表，在乳腺癌治疗历史上具有划时代的意义。该药抗体部分是赫赛汀(曲妥珠单抗)，毒素部分为DNA拓扑异构酶抑制剂deruxtecan。

　　2019年，FDA批准Enhertu在接受过往HER2靶向治疗后耐药的HER2+乳腺癌患者中的使用。2022年6月5日，一项名为DESTINY-Breast04的临床试验结果在美国临床肿瘤学会年会上公布，该试验中的受试者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。相比标准疗法化疗，Enhertu降低患者死亡或肿瘤进展的风险达50%。两个月后的2022年8月，FDA批准了Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。今年7月，Enhertu也在中国获批用于HER2低表达乳腺癌患者的治疗。

　　今年ESMO大会上第一三共再次公布了Enhertu更多研究数据。

　　DB04研究更新生存结果

　　DESTINY-Breast04(DB04)评估T-DXd与医生选择化疗方案(TPC)在HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　截至2022年1月11日，研究初步数据显示，中位随访时间为18.4个月，总人群中T-DXd组的mOS为23.4个月，TPC组为16.8个月(HR=0.64;P=0.001)。

　　本次ESMO大会中报告了DB04研究预设的更长随访结果。截至2023年3月1日数据，中位随访32个月时，在mOS获益方面，总人群中T-DXd组 vs TPC组：22.9个月 vs 16.8个月(HR=0.69);在HR+患者中，T-DXd组 vs TPC组：23.9个月 vs 17.6个月(HR=0.69)。在mPFS获益方面，总人群中T-DXd组vs TPC组：8.8个月 vs 4.2个月(HR=0.36);在HR+患者中，T-DXd组 vs TPC组：9.6个月 vs 4.2个月(HR=0.37)。

　　安全性方面，T-DXd组的≥3级治疗相关不良事件(TEAEs)较TPC组更低(54.4% vs 67.4%)。

　　DB01、02、03研究展现Enhertu治疗HER2+乳腺癌脑转移潜力

　　一项探索性汇总分析报告了DB01、02、03研究中基线伴经治/稳定和未经治/活动性脑转移患者接受T-DXd和对照药物的疗效和安全性。

　　结果显示，在148例接受T-DXd治疗的基线伴有脑转移的患者中，104例(70.3%)为脑转移经治患者，44例(29.7%)为脑转移初治患者。转移性疾病阶段的中位治疗线数为3线。T-DXd组的中位治疗时间为12.7个月，而对照组为5.6个月。颅内ORR：T-DXd vs TPC/T-DM1，稳定性脑转移：45.2% vs 27.6%;活动性脑转移：45.5% vs 12.0%。颅内PFS：稳定性脑转移：12.3个月 vs 8.7个月;活动性脑转移：18.5个月 vs 4.0个月。

　　另外，本次ESMO大会还公布了DB04研究的脑转移亚组，在35例基线伴脑转移的HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd组与TPC组的中位颅内PFS分别为9.7个月和不可评估(NE)，颅内ORR分别为25%和0%。

　　2. Trop2

　　在所有乳腺癌里，三阴性乳腺癌(HR-/HER2-)由于既不表达雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)，也不是HER2阳性，过去几十年的突破性乳腺癌治疗如内分泌治疗、HER2靶向药都不适用。

　　虽然三阴性乳腺癌是HER2阴性，但不是没有任何标志性肿瘤蛋白。近年来，以TROP2-ADC为代表的新型ADC的突破，为乳腺癌治疗带来了新的选择。

　　2020年FDA加速批准了吉利德的Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan，商品名Trodelvy)上市，用于治疗二线及以上三阴性乳腺癌患者。随后的3期临床试验ASCENT中，Trodelvy相比过去的标准治疗化疗，降低晚期三阴性乳腺癌患者的死亡风险49%，将总体生存时间从化疗组的6.9个月提高到了11.8个月。凭借这一结果，在2021年4月7日，Trodelvy获得了FDA的全面批准。2022年6月，Trodelvy也在中国获批用于三阴性乳腺癌治疗。

　　在今年ESMO会上，阿斯利康和第一三共分享了同靶向TROP2的ADC药物datopotamab deruxtecan (Dato-DXd，代号：DS-1062a)的3项最新临床数据：针对肺癌的TROPION-Lung01 3 期试验数据，以及针对乳腺癌的TROPION-Breast01 3期试验和BEGONIA 1b/2 期试验数据。

　　TROPION-Breast01研究

　　TROPION-Breast01研究是Dato-DXd第一个在乳腺癌领域的3期研究。研究共入组732例患者(Dato-DXd组365例，ICC组367例)，双重主要终点为通过 BICR 评估的PFS 和 OS。

　　图片来源：阿斯利康官网

　　截至2023年7月17日，Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%(HR 0.63，95%CI：0.52~0.76;P<0.0001)。在各个亚组中观察到一致的 PFS 获益.Dato-DXd组和ICC组的ORR分别为36.4%和22.9%;OS数据尚未成熟，已观察到Dato-DXd组的获益趋势(HR 0.84，95%CI：0.62~1.14)。

　　与ICC组相比，Dato-DXd组患者的≥3级TRAEs(21%vs 45%)以及导致剂量减少的TRAEs(21%vs 30%)发生率更低。

　　图片来源：阿斯利康官网

　　总之，与ICC相比，接受Dato-DXd治疗的患者在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善。同时Dato-DXd具有更好的安全性和耐受性。研究结果展现了Dato-DXd在乳腺癌治疗中Trop-2 ADC同类最优的治疗实力。

　　BEGONIA研究

　　BEGONIA研究(NCT03742102) 是一项开放标签、两部分、多中心 1b/2 期试验，评估新型ADC(包括Dato-DXd)联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)患者的安全性、耐受性和初步疗效。

　　其中，试验的第 7 组(Arm 7)正在评估 Dato-DXd与Imfinzi (度伐利尤单抗)联合治疗先前未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者的安全性、耐受性和初步疗效。主要终点是安全性和耐受性。次要终点是研究者评估的 ORR、PFS 和 DOR。

　　截至2023年2月2日，共62例患者接受了Dato-DXd联合治疗(29例仍在进行中)。结果显示：无论 PD-L1 表达水平如何，Dato-DXd联合 Imfinzi的ORR为 79%，其中包括 6 例完全缓解 (CR) 和 43 例部分缓解 (PR);PFS)为 13.8 个月，DoR)为 15.5 个月。

　　在安全性上，Dato-DXd 与 Imfinzi 联用的安全性与两种药物已知的安全性一致。

　　此外，BEGONIA 试验第 8 组(Arm 8)的入组工作目前正在进行，该试验正在评估 datopotamab deruxtecan 联合 Imfinzi 对具有高水平PD-L1 表达的 TNBC 患者的疗效。

　　3. B7-H4

　　B7-H4是肿瘤治疗的新靶点，翰森制药的HS-20089即一种靶向B7-H4的ADC药物。本次ESMO大会翰森制药公布了HS-20089的首次人体试验结果。

　　截至2023年4月11日，44例晚期实体瘤患者接受了 HS-20089 治疗，其中包括 41 例乳腺癌、2 例卵巢癌、1 例子宫内膜癌。在33例疗效可评估患者中，观察到8例PR(24.2%)，DCR为63.6%。在 16 例三阴乳腺癌亚组中，观察到6例PR(37.5%)。

　　几日前，翰森制药与GSK达成合作，授予后者 HS-20089全球独占许可(不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区)，首付款8500 万美元，里程碑款项最多14.85 亿美元。

　　国内药企齐发力

　　ADC药物在肿瘤领域展现的治疗潜力，吸引全球制药企业布局，国内药企也凭借强大的技术创新能力快速进入到这一领域，并取得不错成绩。

　　除了上文提到的翰森制药，本次ESMO大会上还有多家国内药企携ADC项目亮相。

　　科伦博泰：SKB264

　　SKB264(MK-2870)是科伦博泰研发的一款Trop2 ADC，其单药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌已获国家药品监督管理局药品审评中心授予突破性疗法认定。

　　在本次ESMO年会上，科伦公布了SKB264 用于既往经治的转移性HR+/HER2-乳腺癌：I/Ⅱ期、单组、篮子试验的结果的最新研究结果。

　　截至2023年04月12日，38名可评估的受试者中47%为原发性内分泌耐药，79%接受过≥2线化疗、100%接受过紫杉烷治疗、65.8%接受过CDK4/6抑制剂治疗。在8.2个月的中位随访时，ORR 为36.8%(14/38，12例确认PR，2例未确认PR)，DCR为89.5%，中位 DoR 为7.4个月(范围，4.2-14.9 +)，6个月 DoR 率为80%。疾病控制率生存数据方面，mPFS达11.1个月，6个月PFS率达61.2%。

　　安全性方面，≥G3的不良事件(AE)发生率低，仅17.1%的患者因治疗相关性AEs(TRAEs)导致剂量降低，无TRAE导致停药和死亡。

　　从目前数据来看，SKB264在经治转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效可观，有望为此类患者提供一种新型的有效治疗手段。

　　百利天恒：BL-M07D1

　　BL-M07D1是一款HER2 ADC，本次ESMO 年会上百利天恒公布了BL-M07D1在HER2阳性乳腺癌的最新数据。

　　截至5月1日，D-ESC的剂量已达到5.0 mg/kg，未观察到剂量限制性毒性(dlt)。在15例HER2阳性晚期乳腺癌患者中，BL-M07D1治疗的ORR和DCR分别为60%和100%。

　　石药集团：DP303c

　　DP303c由人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和载药MMAE偶联组成。本次ESMO 年会上，石药集团公布了DP303c治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究结果。

　　在乳腺癌队列中(n=68)，最小有效剂量为1.0 mg/kg，mPFS和mDoR分别为6.44个月和10.97个月。在可评估疗效的66例乳腺癌患者中，ORR和DCR分别为51.5%和77.3%。

　　近年来，乳腺癌治疗手段不断进步，从化疗、内分泌治疗、靶向治疗，到ADC药物凭借独特设计和优异的临床数据开启了乳腺癌治疗新篇章。

　　随着我国在研发新药和开展临床研究方面的努力，我们正一步步得到国际同行的认可，科伦药业、翰森制药的ADC项目先后获得跨国大药企合作订单，并在ESMO等国际会议上发出声音。

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