IIT可替代Ⅰ期临床？看专家解读GCT监管新指南-肿瘤头条

　　细胞和基因治疗产品在中国的开发可以说已经进入了更为迅速发展的新阶段。三款CAR-T产品(阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、伊基仑赛注射液)先后获批上市，腺相关病毒(AAV)载体类药物研发火热，越来越多产品在国内获批IND，2022年有13款，2023年截至目前也有10款。

　　因为有别于传统的小分子和大分子，细胞和基因治疗监管的路径着重点有所不同，也更为复杂，在全球范围内，不同国家地区的监管思路均存在差异。不管是在创新产品开发过程中还是监管的过程中，有很多有待解决的挑战，需要不断加深理解，不断探索。对于相关的开发企业和监管机构，是双重的考验。这也是这个领域和其监管话题格外受到关注的原因。

　　实际上，监管部门对这一大领域的科学监管一直很重视，在2019年启动的第一批监管科学行动计划中，就包括细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究的项目;2021年启动了第二批监管科学行动计划，也有针对干细胞和基因治疗产品的评价体系和方法学的研究。近两年，发布了一系列相关的指导原则，囊括了临床、非临床和药学各个方面。审评体系与相关研究向深入和细化的趋势发展。

　　在近日举办的“2023年中国药学会药事管理学术年会暨首届苏州临床新药大会”上，一些专家对细胞基因治疗部分新的技术指导原则进行了细致的解读，剖析审评的逻辑。在国内，不少GCT领域开发者在开展备案临床研究，因此关于备案临床研究如何应用于注册得到了很多关注。一项指南明确了路径，而专家不仅进行要素的解读，也提出持续研究的可能。

1、风险控制是核心

　　在这些更具体，更有针对性的分享中，我们首先留意到的是贯穿其中的更为核心的审评逻辑。

　　CDE前生物制品临床部部长、昌平国家实验室资深科学家高晨燕重点谈到两个今年新发布的指南：《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》，她认为其中传递出很有启示性的内容。

　　临床和药学对于企业要求其实有共通性，高晨燕表示最主要的是抓核心内容，也就是关注风险控制。一个产品在整个研发过程中可能有哪些风险点，怎样去规避风险，用什么方法控制这些风险。分析风险来源、识别风险、有效控制风险，这是产品研发全生命周期中最应该关注的主要问题。

　　“针对这类产品技术复杂和风险差异大的特点，应该建立起基于风险的分级管理和技术评价体系。”高晨燕说。

　　会议上的一次碰撞是CDE对这类产品审评思路非常好的例证。中国食品药品检定研究院在今年4月启动一项AAV基因治疗产品质量控制的专项调研，关键质量属性评价围绕滴度检测、空壳率检测，rcAAV检测、全基因组测序、基因组完整性和变异率分析、宿主细胞DNA残留和片段大小分布等，在这同样需要进一步完善的质量控制体系中，中国食品药品检定研究院重组药物室主任周勇就其中的AAV空壳率控制标准与高晨燕进行了讨论，这是一个技术性的问题，周勇关注的可能是更具体的标准和数字。而在高晨燕看来，从临床使用安全有效的角度去考虑，关注的则是这个产品是否工艺稳定、质量可控，包括空壳率在内的质控指标是否稳定。

2、三种可能与一致性要求

　　医生发起的临床研究(IIT)在细胞治疗和干细胞产品中较为常见，这类备案的临床研究，能不能应用以及如何应用于支持注册性临床研究。这是研发者非常关心的问题，也已经进入监管考虑的视野。

　　《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》最后一部分就是针对干细胞备案临床试验用于药品注册的相关规定。高晨燕表示，首先应明确几个问题，一是备案的临床研究是非注册的临床试验，不是支持注册，而是支持申请注册性临床研究;二是提交备案临床研究数据的时间应在pre-IND阶段。

　　对于备案临床数据是否可以应用，应用到什么程度，CDE会进行综合的评价。高晨燕表示，工艺质量一致性的程度、临床试验的合规性、临床实验数据的完整性和可靠性等都会影响后续评价的结果，决定了备案临床研究在注册当中可以使用的权重。一致性越好，结果用于支持注册的可能性就越大。

　　而评价结果主要是以下三种：不支持开展注册临床试验，因为备案临床的结果显示产品的安全性可能有问题，不仅不能用来支持注册临床试验，还会建议停止产品的开发。备案临床试验能够提供初步的安全性信息，可以扩展探索性的临床试验，来探索初步的有效性。结果初步提示产品在目标适应证中的有效性，需要再开展确定性的临床试验。

　　由此可见，备案临床研究有可能被用来代替一部分的注册临床试验，或对申请注册临床试验提供支持。据了解，西比曼干细胞治疗膝骨关的临床研究，就获准免除Ⅰ期临床直接进入到Ⅱ期临床试验。

　　最后，高晨燕谈到针对IIT一些新的设想。她表示，产品的概念验证研究已经成为整个研发早期的轴心，其中很多部分需要反复开展研究来进行验证，一些验证可能在动物实验中会碰到各种各样的问题。所以目前现实中很多在开展IIT，尽管在合规性或者其他规范性上有一些问题，但是IIT已经被赋予了新的含义。它有多重的价值，优势很明显，短板也很突出。对IIT现状的分析，标准的完善，在控制风险的前提下，更好发挥IIT的积极作用，这也成为高晨燕下一步的工作重点。

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