ESMO最闪亮的药物：EGFR/cMET双抗曙光已到？-肿瘤头条

　　为第四款上市的双抗产品，Rybrevant(Amivantamab)市场表现始终不温不火，究其原因，在于二线EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者人数较少，且市场有莫博替尼的冲击。但随着一线非小细胞肺癌适应症及奥希替尼耐药后线适应症的成功，Rybrevant有望迎来销售的快速放量。

　　在2023年ESMO上，Rybrevant凭借三项亮眼数据，在1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、1L外显子20NSCLC和EGFR-TKI经治NSCLC市场脱颖而出。

　　(1)在1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC适应症上，与奥希替尼相比，Rybrevant联合拉泽替尼mPFS达23.7个月，显著优于奥希替尼的16.6个月，HR为0.7。

　　(2)在1L外显子20突变的NSCLC适应症上，与化疗相比，Rybrevant联合卡铂和培美曲塞的mPFS达11.4个月，显著优于化疗的6.7m(HR=0.4)。

　　(3)在EGFR-TKI经治NSCLC适应症上，Rybrevant联合拉泽替尼、卡铂和培美曲塞的mPFS达8.3m，显著优于化疗的4.2个月(HR=0.44)。

　　拳打奥希替尼，脚踢化疗，三项适应症的优异数据标志着EGFR/cMET双抗的胜利，当之无愧ESMO最闪亮的药物。

　　EGFR/c-MET双抗：一款上市，一款二期，四款处于一期临床

　　EGFR/c-MET双抗剑指1LNSCLC和EGFRTKI耐药后NSCLC市场。传统EGFR-TKI已发展至第三代，患者用药后产生了较为复杂的耐药性。在一代/二代TKI抑制剂的耐药机制中，由于MET基因扩增导致的耐药占据5%，仅次于EGFRT790M突变及HER2基因扩增;在三代TKI抑制剂的耐药机制中，由于MET基因扩增导致的耐药的患者比例更高达15%—19%，所以靶向EGFR和c-MET的双抗药物可用于治疗EGFR-TKI无效或耐药患者。此外，MET基因扩增是NSCLC原发的驱动突变，在未接受过TKI靶向治疗的非小细胞肺癌患者中MET基因扩增的比例约2%—4%。因此，MET基因扩增是肺癌治疗的重要靶点。

　　目前多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发，包括1款上市产品，为强生的Rybrevant;一款产品处于临床Ⅱ期，为ChongKunDangPharmaceutical的CKD-702;四款产品处于临床Ⅰ期，包括岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117和礼来的LY3164530。部分企业布局了三特异性抗体，包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。

　　表：EGFR/cMET双抗在研格局

　　数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

　　Rybrevant：一线治疗NSCLC及奥希替尼耐药后NSCLC均获得积极顶线数据

　　Rybrevant((Amivantamab，埃万妥单抗))是强生旗下一款全人源的IgG1双抗，FAB端分别靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用机制：

　　第一，Rybrevant与肿瘤细胞表面的EGFR和c-Met受体结合，抑制EGFR和c-Met信号通路;

　　第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受体，直接从源头上阻断信号通路;

　　第三，Fc端介导的ADCC作用，招募免疫细胞杀灭肿瘤细胞。

　　2021年5月21日，FDA加速批准了Rybrevant上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Rybrevant加速批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS(NCT02609776)研究的结果，对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者评估了Rybrevant的疗效。疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050mg剂量，体重≥80kg患者的剂量为1400mg。

　　结果显示，Amivantamab治疗显示出持久的缓解：总缓解率(ORR)为40%，中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月。在病情缓解的患者中，有63%缓解持续时间≥6个月。

　　Rybrevant一线治疗NSCLC及奥希替尼耐药后NSCLC均获得积极顶线数据。2023年9月28日，强生宣布，Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期MARIPOSA研究获得积极顶线数据。除了一线治疗NSCLC外，Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月获得积极顶线数据。

　　EGFR/cMET双抗：潜力巨大，群雄割据

　　(1)CKD-702是ChongKunDangPharmaceutical旗下一款EGFR/c-MET双抗，目前处于临床Ⅱ期。在2022年ESMO上，ChongKunDangPharmaceutical披露了CKD-702的Ⅰ期数据，24名受试者中观察到5例PR，其中六名MET14跳跃突变患者中观察到三例PR(均为一线治疗的受试者)。安全性方面，未观察到DLT，41.6%的患者出现3级及以上AE。

　　(2)MCLA-129是贝达药业与Merus共同开发的针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体。MCLA-129能够同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤的生长和存活，并且通过增强抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用和吞噬作用(ADCC和ADCP)，进一步提高对癌细胞的杀伤潜能。MCLA-129拟用于EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者的治疗。

　　2019年1月，贝达药业与MerusN.V.(NDAQ:MRUS)宣布达成战略合作，公司取得在中国开发和商业化MCLA-129的独占实施许可并负责CMC相关工作，Merus公司保留中国以外的所有全球权益。

　　在2023AACR上，贝达药业披露了MCLA-129的Ⅰ/Ⅱ期试验结果，确定了MCLA-129RP2D为1500mgIVQ2D，在此浓度下对c-MET和EGFR靶点的抑制率可达到95%以上。在18名可评估疗效的患者中，有2名患者为确认的PR，另有4名患者病灶缩小20%以上。

　　(3)EMB-01是基于岸迈生物专有的FITIg®平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET，正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。除了单药外，岸迈生物正探索EMB-01联合奥希替尼治疗NSCLC。2022年6月，EMB-01联合奥希替尼针对非小细胞肺癌的Ib/II期联合用药的新药临床申请(IND)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。

　　(4)HS-20117(PM1080)是一款EGFR/cMet双特异性抗体药物，具有能够同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，抑制肿瘤生长和存活等作用的治疗潜力。2022年11月，瀚森制药与普米斯达成协议，翰森制药获得HS-20117在大中华区的开发和商业化独家权利，并向普米斯支付5000万元人民币的首付款及高达14.18亿元人民币的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。翰森制药引进该产品，旨在进一步开发其单药或与公司研发的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。

　　EGFR/cMET三抗：曙光已现

　　GB263T是嘉和生物旗下一款EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，目前处于临床Ⅰ期。临床前研究表明，GB263T有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。

　　2022年5月，嘉和生物宣布GB263在澳洲实现首例患者给药。2022年10月，嘉和生物宣布GB263的I/II期临床试验已完成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。

　　TAVO412是拓创生物旗下一款可靶向EGFR、cMET和VEGF的多特异性抗体，目前处于临床Ⅰ期。TAVO412可以在协同关闭EGFR和cMET信号通路的同时，阻断肿瘤内的血管生成。2023年6月10日，TAVO412注射液的临床试验获国家药监局受理。

　　小结

　　MET扩增是三代EGFRTKI重要的耐药机制，因MET基因扩增导致的耐药患者比例高达15%-19%，因此靶向EGFR和c-MET的双抗药物在EGFR-TKI经治的NSCLC患者中有望发挥重要作用。目前，全球仅一款EGFR/cMET药物获批上市，为强生的Rybrevant，随着一线治疗NSCLC及奥希替尼耐药后NSCLC两项适应症均取得积极顶线数据，未来空间可期。国内贝达药业、岸迈生物和瀚森制药的EGFR/cMET双抗均处于临床Ⅰ期，嘉和生物和拓创生物的三抗药物也蓄势待发，有望为晚期NSCLC患者提供更佳的治疗选择。

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