乙肝功能性治愈！siRNA+中和单抗方案(VIR-2218+VIR-3434)进入2期临床：快速显著持久降低HBsAg水平!

2021年07月16日讯 /生物谷BIOON/ --Vir Biotechnology公司近日宣布，评估VIR-2218与VIR-3434组合疗法治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染者的2期MARCH（单抗siRNA组合治疗乙肝）试验已对首例患者进行了给药治疗。

VIR-2218+VIR-3434是一种旨在实现乙肝功能性治愈的组合。VIR-2218是一种研究性小干扰核糖核酸（siRNA），旨在抑制所有HBV蛋白（X、聚合酶、S、核心）的产生，这些蛋白可能作为免疫耐受原发挥作用。VIR-3434是一种研究性HBV中和单克隆抗体，旨在阻断全部10种基因型HBV进入肝细胞，并降低血液中病毒粒子和亚病毒颗粒的水平。VIR-3434也已经过Fc工程化改造包含XX2“疫苗突变”，使得它有潜力作为治疗性T细胞疫苗来对抗HBV。

这项多中心、开放标签2期试验，将在约90例正接受核苷(酸)逆转录酶抑制剂治疗的慢性HBV感染成人患者（年龄18-65岁）中，评估联合应用VIR-2218和VIR-3434的安全性、耐受性和疗效。在整个试验过程中，VIR-2218和VIR-3434都将以不同的剂量水平通过皮下注射给药，治疗期为4-20周，随访期为116周，具体取决于给药队列。该试验的主要终点为：出现治疗期不良事件（TEAE）和严重不良事件的患者比例、治疗后临床实验室参数分级、达到功能性治愈的患者比例（定义为无法检测到HBsAg以及HBV DNA持续抑制）。

Vir首席医疗官Phil Pang表示；“HBV感染仍然是一个紧迫的全球公共卫生挑战，与显著的发病率和死亡率相关。我们相信，聚焦于免疫修复（immune restoration）的联合方法将是实现乙肝功能性治疗的关键。我们对VIR-2218作为该方法基石的潜力感到兴奋。我们相信，将其与VIR-3434结合，可能会改变游戏规则。VIR-3434已经在正在进行的1期试验中证明了以低剂量显著降低乙肝表面抗原（HBsAg）的能力，最重要的是，它有潜力作为治疗性T细胞疫苗发挥作用。”

VIR-2218与VIR-3434

VIR-2218是一种皮下注射的HBV靶向siRNA，有潜力刺激有效的免疫应答，并具有直接抗病毒活性。该药是临床上第一个采用了增强稳定化学plus（ESC+）技术的siRNA，该技术可增强稳定性、将脱靶活性降至最低，从而提高治疗指数。VIR-2218是Vir公司与Alnylam制药公司合作进入临床试验的第一项资产。

通过靶向HBV基因组的保守区域，VIR-2218能够抑制所有HBV蛋白的产生，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。HBV蛋白的抑制，特别是HBsAg的抑制，被认为可以消除针对HBV的T细胞和B细胞活性的抑制，帮助恢复患者机体自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。

VIR-3434是一种皮下注射的HBV中和单克隆抗体，旨在阻断全部10种基因型HBV进入肝细胞，降低血液中病毒粒子和亚病毒颗粒的水平。VIR-3434经过Fc工程化改造包含XX2“疫苗突变”，有潜力作为一种治疗性T细胞疫苗在感染患者中发挥对抗HBV的作用，它也融入了Xencor公司的Xtend技术来延长体内半衰期。

VIR-2218与VIR-3434：快速显著持久降低HBsAg

今年5月，Vir公司公布了VIR-2218正在进行的2期临床试验的数据。该研究中，24例接受核苷（酸）逆转录酶抑制剂治疗实现病毒学抑制的乙肝患者，在第1天和第29天（间隔1个月）接受了2次皮下注射不同剂量的VIR-2218。结果显示：在启动治疗后的24周内，乙肝患者HBsAg表现出显著的剂量依赖和持久降低，在乙肝e抗原阴性（HBeAg-）和阳性（HBeAg+）患者中HBsAg水平也有相似的降低。

今年6月，Vir公司在欧洲肝脏研究协会（EASL）2021年国际肝脏大会上公布了VIR-2218正在进行的2期临床试验、VIR-3434正在进行的1期临床试验的新数据。结果显示，2种药物的安全性均良好，治疗后患者体内乙肝表面抗原（HBsAg）表现出快速、大幅降低。

会上公布的数据证实：（1）VIR-2218在治疗48周内具有良好的安全性和潜在持久性应答，在评估VIR-2218联合聚乙二醇化α干扰素（PEG-IFN-α）治疗12周的独立分析中，与单独使用VIR-2218相比，联合用药组HBsAg下降更快、更明显。（2）VIR-3434给药高达3000mg的健康志愿者没有出现安全信号，皮下注射一周后，HBsAg水平迅速降低，该药已被Fc工程化设计包含XX2“疫苗突变”，使得其有潜力作为治疗性T细胞疫苗发挥作用。

HBV主要的治疗靶点（图片来源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

慢性乙型肝炎（CHB）是一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染，在长期慢性感染后可导致肝硬化（肝组织瘢痕化）和肝癌。世界卫生组织（WHO）指出，乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题，影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多数患者将接受终身治疗。

目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了Vir/Alnylam（VIR-2218）之外，还包括强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）、Ionis/葛兰素史克（反义RNA药物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Vir Biotechnology Initiates Phase 2 Clinical Trial Evaluating the Combination of VIR-2218 and VIR-3434 as a Functional Cure Regimen for Chronic Hepatitis B Virus Infection