肾细胞癌(RCC)“靶向+免疫”治疗！Lenvima+Keytruda(乐伐替尼+帕博利珠单抗)展现强劲疗效!

肾癌（图片来源：vecteezy.com）

2021年06月21日讯 /生物谷BIOON/ --近日，评估卫材口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（中文商品名：乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）与默沙东抗PD-1疗法Keytruda（中文商品名：可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合用药治疗肾细胞癌（RCC）1b/2期临床研究（Study 111/KEYNOTE-146）的结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。文章标题为：Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study。

结果显示，在先前没有接受过治疗（初治）和已接受过治疗（经治，包括免疫检查点抑制剂[ICI]）的转移性RCC患者中，“靶向+免疫”治疗方案Lenvima+Keytruda显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

目前，Lenvima+Keytruda联合用药方案一线治疗晚期RCC的补充新药申请（sNDA）和补充生物制品许可申请（sBLA）正在接受美国FDA的优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期分别为2021年8月25和26日。来自关键3期CLEAR研究（Study 307/KEYNOTE-581）研究的结果显示：在一线治疗晚期RCC患者方面，与舒尼替尼（sunitinib）治疗组相比，Lenvima+Keytruda治疗组在主要终点（无进展生存期，中位PFS：23.9个月 vs 9.2个月；HR=0.39，p＜0.001）、关键次要终点总生存期（中位OS：未达到 vs 未达到；HR=0.66；p=0.005）和客观缓解率（ORR：71.0% vs 36.1%；p＜0.001）方面均有统计学意义和临床意义的显著改善。

Study 111/KEYNOTE-146 RCC队列试验设计和数据：

Study 111/KEYNOTE-146（NCT02501096）是一项开放标签Ib/II期研究，在年龄≥18岁、患有选定的实体瘤、东部肿瘤协作组（ESOG）体能状态（PS）评分为0-1的患者中开展，评估了Lenvima+Keytruda联合用药方案的疗效和安全性。研究中，患者接受Lenvima（20mg，口服，每日一次）和Keytruda（200mg，静脉输注，每3周一次）治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意书。

《柳叶刀·肿瘤学》文章公布的结果，对转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者进行了疗效分析，并按先前的治疗进行分组：初治（既往未接受过治疗）、经治ICI初治（既往接受过至少一种疗法但未接受过免疫检查点抑制剂[ICI]治疗）、ICI经治（既往接受过ICI治疗）。对所有入组并治疗的患者进行安全性分析。主要终点是由研究调查员根据免疫相关实体瘤疗效评价标准（irRECIST）评估确定的第24周客观缓解率（ORR）。

在2015年7月21日至2019年10月16日期间，145例患者被纳入研究。2例患有非透明细胞肾细胞癌的患者被排除在疗效分析之外（1例来自初治组，1例来自ICI经治组）；因此，评估疗效的人群包括143例患者（初治组n=22，经治ICI初治组n=17，ICI经治组n=104）。所有145名入组患者均纳入安全性分析。

中位随访19.8个月（IQR 14.3-28.4）。主要终点数据显示，在治疗第24周，初治组ORR为72.7%（n=16/22）、经治ICI初治组ORR为41.2%（n=7/17）、ICI经治组ORR为55.8%（n=58/104）。

安全性方面，145例患者中，82例（57%）出现3级治疗相关不良事件（TRAE），10例（7%）出现4级TRAE。最常见的3级TRAE是高血压（145例患者中有30例，21%）。36例（25%）患者发生了严重的TRAE，有3例治疗相关死亡（上消化道出血、猝死和肺炎）。

该研究结果证实，Lenvima+Keytruda联合用药方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。对于转移性RCC患者，包括ICI经治患者，Lenvima+Keytruda方案可作为一种潜在的治疗选择。

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，约占肾癌病例的90%。RCC在男性中的发病率大约是女性的2倍。大多数RCC是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。大约30%的RCC患者在确诊时有转移性疾病，并且多达40%的患者在局部RCC手术治疗后会发生转移。生存率高度依赖于诊断时的分期，转移性疾病患者的5年生存率仅为13%，预后很差。

Lenvima+Keytruda组合疗法是卫材与默沙东肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，默沙东与卫材签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

目前，默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床开发项目在14种不同类型肿瘤（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）的20项临床试验中继续研究Lenvima+Keytruda组合。来自该项目的数据显示，Lenvima+Keytruda组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study