惰性淋巴瘤(iNHL)新药！拜耳PI3K抑制剂Aliqopa+利妥昔单抗方案在美欧提交申请：显著延长无进展生存期!

非霍奇金淋巴瘤（NHL，图片来源：muhadharaty.com）

2021年06月21日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份补充新药申请（sNDA）、并向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份营销授权申请（MAA），寻求批准靶向抗癌药Aliqopa（copanlisib）与利妥昔单抗（rituximab）新型联合疗法：（1）在美国，用于治疗复发性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）；（2）在欧盟，治疗复发性边缘区淋巴瘤（MZL），这是一种iNHL亚型，该申请已被受理。此前，拜耳在欧盟已获得MZL的孤儿药资格（ODD）。惰性NHL包括以下亚型：滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）。在美国，FDA已授予copanlisib治疗FL、MZL、CLL/SLL、LPL/WM的孤儿药物名称（ODD）。

Aliqopa是唯一一款泛I类磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，已获美国、以色列、中国台湾批准，用于既往已接受至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。这些批准基于单臂多中心2期临床试验（CHRONOS-1）的数据。针对FL适应症的持续批准将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。在中国大陆，Aliqopa治疗FL的申请正在接受国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）的优先审评（受理号：JXHS2100032）。

Aliqopa-copanlisib优先审评公示详细信息（来源：国家药监局-药品审评中心）

此次提交的这些申请，基于3期CHRONOS-E临床试验的结果。该研究在复发性iNHL患者中开展，结果显示，研究达到主要终点：中位随访19.2个月，与安慰剂+利妥昔单抗相比，Aliqopa+利妥昔单抗方案显著改善了无进展生存期（中位PFS：21.5个月 vs 13.8个月）、将疾病进展或死亡风险降低48%（HR=0.52，p=0.000002）。所有预先指定的iNHL亚型，包括FL（HR=0.580）、MZL（HR=0.475）、SLL（HR=0.243）、LPL/WM（HR=0.443），疾病进展或死亡的风险显著降低。联合用药的不良事件（AE）概况与先前公布的联合用药各成分的数据基本一致，未发现新的安全信号。

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）是一组异质性恶性肿瘤，其特征是慢性缓解和复发。对于疾病进展且需要治疗的iNHL患者，很少有批准的治疗方案。基于上述数据，Aliqopa是第一个联合利妥昔单抗治疗复发性iNHL在全部预先指定亚型中显示出广泛和优越疗效且具有可管理安全性的PI3K抑制剂。CHRONOS-3研究的数据已在2021年4月10日举行的美国癌症研究协会（AACR）2021年会上公布，并同时发表于国际医学期刊《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）。

CHRONOS-3研究主要终点PFS结果

CHRONOS-3是一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，评估了Aliqopa+利妥昔单抗、安慰剂+利妥昔单抗治疗复发性iNHL患者的疗效和安全性。研究共入组了458例患者，这些患者以2:1的比例进行随机分组治疗。组织学亚型包括：滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）。

除PFS主要终点外，AACR年会上还公布了次要终点总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）的数据。结果显示，Aliqopa+利妥昔单抗治疗组的ORR为80.8%，而安慰剂+利妥昔单抗治疗组ORR为47.7%，2个组分别有33.9%、14.6%的患者病情实现完全缓解（CR）。

在纳入试验的复发性iNHL患者中，60%为FL、20.7%为MZL、10.9%为SLL、8.3%为LPL/WM。亚型分析表明，Aliqopa+利妥昔单抗联合治疗可显著改善所有预先指定的iNHL亚型的临床反应。与安慰剂+利妥昔单抗治疗相比，Aliqopa+利妥昔单抗联合治疗的患者也显示出早期和持久的临床获益。

该研究中，Aliqopa与利妥昔单抗联合用药的安全性，与之前报道2种药物作为单药疗法的安全性相一致，并表明Aliqopa可以与利妥昔单抗联合治疗复发性iNHL患者，而不影响单个产品的总体安全性。

copanlisib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，是第十大最常见癌症类型，由一组高度异质性的疾病组成，根据肿瘤细胞增殖速度和临床特点，可分为侵袭性NHL（aNHL）和惰性NHL（iNHL）。iNHL包括滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）等多种亚型。

虽然这种疾病通常生长缓慢，但随着时间的推移，它会变得更具攻击性。尽管治疗取得了进展，但对于复发或难治性疾病，仍需要改进治疗方案。在对初始治疗有反应后，在之后的治疗路线，缓解率和缓解持续时间都会下降，这突出了疾病已经进展的患者群体中的未满足医疗需求。

Aliqopa的活性药物成分为copanlisib，这是一种新颖的静脉注射型泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ异构体具有主要的抑制活性。PI3K信号通路参与细胞的生长、存活和新陈代谢，该通路的失调在NHL中发挥了重要作用。copanlisib已被证实能够通过凋亡和抑制原发性恶性B细胞系的增殖，诱导肿瘤细胞死亡。copanlisib可抑制几种关键的细胞信号传导途径，包括B细胞受体信号传导、CXCR12介导的恶性B细胞趋化和淋巴瘤细胞系中的NFκB信号传导。

在美国，Aliqopa于2017年9月获得加速批准，用于既往已接受至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。来自开放标签、单臂II期CHRONOS-1的数据显示，Aliqopa单药治疗既往接受过至少2种系统疗法的滤泡性B细胞NHL患者的总缓解率（ORR）为59%、完全缓解率（CR）为14%。2020年《美国血液学杂志》发表的CHRONOS-1研究的最新数据显示，FL患者亚组的ORR为59%、CR为20%。

当前，拜耳正在开展一个广泛的临床开发项目，评估copanlisib对既往已接受一种或多种疗法病情复发或难治的iNHL患者。除了III期CHRONOS-3研究之外，III期CHRONOS-4研究正在评估copanlisib联合标准免疫化学疗法治疗复发性iNHL患者。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Bayer submits regulatory applications for oncology treatment combination of copanlisib and rituximab in the U.S. and EU