肝癌一线治疗新选择！信达生物达伯舒®+达攸同®一线治疗晚期肝癌临床研究结果发表于《柳叶刀·肿瘤学》!

2021年06月21日讯 /生物谷BIOON/ --信达生物制药（Innovent Biologics）近日宣布，创新PD-1抑制剂达伯舒®（Tyvyt®，通用名：sintilimab，信迪利单抗注射液）联合抗VEGF人源化单抗达攸同®（bevacizumab，贝伐珠单抗注射液）用于晚期肝癌一线治疗的随机、对照、开放多中心II/III期关键临床研究（ORIENT-32）结果已刊登在国际知名期刊《柳叶刀·肿瘤学》上。文章标题为：Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study。

值得一提的是，这是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期肝癌一线治疗的III期临床研究发布。在该研究中，信迪利单抗与贝伐珠单抗的联合治疗提供了全球最大规模的、乙肝相关肝癌患者接受免疫联合治疗和传统靶向治疗的对比数据，给全世界乙肝相关肝癌患者治疗带来新的希望。2021年1月，国家药品监督管理局（NMPA）已经受理了达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）治疗一线肝癌患者的新适应症上市申请（sNDA）。

中国肝细胞癌（HCC）发病率较高，乙型肝炎病毒（HBV）感染为其主要致病因素。HCC患者预后较差，目前临床需求仍未得到满足。ORIENT-32（clinicaltrials.gov注册号NCT03794440）是一项随机、开放、多中心2/3期临床研究，旨在评估信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗（IBI305）对比索拉非尼（sorafenib）用于一线治疗不可切除HBV相关的HCC。全国共50家临床研究中心参加了这项研究。研究入组患者的主要标准为：年龄≥18岁，经组织学或细胞学诊断或临床确认的不可切除或转移性HCC，且既往未接受过全身系统性治疗的HCC患者，基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

该研究分成2个部分，第1部分是2期单臂安全导入期，患者接受信迪利单抗（200 mg，每3周1次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周1次）静脉给药。第2部分是3期随机对照研究，符合条件的患者随机（2：1）接受信迪利单抗（200mg，每3周1次）联合IBI305（15mg/kg，每3周1次）静脉给药；或口服索拉非尼（400mg，每日两次），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。采用随机分组，并按大血管浸润和/或肝外转移（是vs否）、基线甲胎蛋白（AFP）水平（<400 vs≥400 ng/mL）和ECOG体能状态（0 vs 1）进行分层。3期的主要终点为总生存期（OS）和独立影像学审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1标准评估的、在意向性治疗（ITT）人群中的无进展生存期（PFS）。

研究结果：从2019年2月11日至2020年1月15日，本研究共入组595例患者，其中，2期共24例患者入组且接受治疗，3期共571例患者随机分配至信迪利单抗-贝伐珠单抗组（n=380）或索拉菲尼组（n=191）。在2期研究中22例（92%）发生与任一研究药物相关的不良事件，其中3-4级发生率为29%，与任一研究药物有关的严重不良事件发生率为6例（25%），未发生导致死亡的不良事件。根据2期部分的初步安全性和疗效数据，经安全性评估委员讨论后开始3期研究。

ORIENT-32研究疗效结果（点击图片，查看大图）

截至数据截止日期（2020年8月15日），信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的中位随访时间为10.0个月（IQR 8.5-11.7），索拉非尼组为10.0个月（IQR 8.4-11.7）；与索拉非尼组相比，IRRC评估的信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组的PFS显著改善（中位值4.6个月[95%CI 4.1-5.7] vs.2.8个月[95%CI 2.7-3.2]，分层HR 0.56[95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。在OS的首次期中分析中，与索拉非尼相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药的OS也显著改善（中位值未达[95%CI 未达–未达] vs 10.4个月[94%CI 8.5-未达]，HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。研究中，最常见的3-4级治疗期间的不良事件为高血压（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组380例患者中55例[14%]vs索拉非尼组191例患者中11例[6%]）和掌跖红肿疼痛综合征（无vs 22例[12%]）。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药组123例(32%)患者和索拉非尼组36例（19%）患者发生严重不良事件，两组与任一研究药物相关的导致死亡的不良事件发生率分别为6例(2%)和2例(1%)。

研究结论：信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药在一线治疗不可切除的HBV相关HCC中国患者中显示出显著的OS和PFS获益，具有可接受的安全性特征。这个联合用药方案为该类患者提供了一种新的治疗选择。

肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，中国的肝癌患者占全球数量的一半左右，肝癌严重地威胁着我国人民的生命和健康。肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（HCC），占85%-90%；还有少数为肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型等。在我国，HCC主要由乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起。

达伯舒®（信迪利单抗注射液）是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

达攸同®为贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。VEGF是一种血管生成过程中重要的因子，在多数人类肿瘤内皮细胞中高表达。原研药贝伐珠单抗注射液（中文商品名：安维汀®）自上市以来，全球已获批其用于治疗包括非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤，其显著的疗效和良好的安全性已得到普遍认可。

值得一提的是，2020年10月，罗氏抗PD-L1单抗Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐珠单抗）获得国家药监局批准，用于治疗先前没有接受过系统治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者。

Tecentriq+Avastin（泰圣奇+安维汀）是第一个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案，标志着肝癌一线治疗领域的重大突破。来自IMbrave150临床试验的数据显示，在不可切除性HCC患者中，与标准护理药物索拉非尼（sorafenib）相比，Tecentriq+Avastin联合治疗显著延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

Tecentriq（泰圣奇）和达伯舒®同属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法；达攸同®是罗氏原研药Avastin（安维汀）的生物类似药。这也就是说，达伯舒®+达攸同®方案与Tecentriq+Avastin方案具有相同的作用机制。如果获得批准，达伯舒®+达攸同®将为中国的一线肝癌患者群体提供一种新的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

原文出处：信达生物、生物谷