黑色素瘤的空间图

　　黑色素瘤是一种有点不寻常的癌症——它在我们眼前绽放，通常在暴露在阳光下的皮肤上，当它使我们自己的皮肤对我们不利并扩散到其他器官时，它很快就会变得致命。

　　幸运的是，如果及早发现，黑色素瘤通常可以通过简单的手术治愈，现在有更好的治疗晚期病例的方法，包括启动患者免疫系统对抗癌症的免疫疗法。

　　然而，关于黑色素瘤还有很多未知之处，包括它在早期阶段如何发展的细节，以及如何最好地识别和治疗最危险的早期病例。

　　现在，哈佛医学院的一个团队创建了单细胞水平的空间图，以前所未有的细节揭示了黑色素瘤细胞和包括免疫细胞在内的附近细胞在肿瘤发展过程中如何相互作用。

　　癌症发现中描述的这些地图提供了关于细胞之间的相互作用如何随着黑色素瘤的进展而变化的见解，以及癌细胞如何在它们接管时抑制免疫系统。

　　“主要目的是了解导致肿瘤发展的黑色素瘤的早期事件，”主要作者、哈佛医学院研究员 Ajit Nirmal 说。

　　HMS 团队正在将这些地图构建成黑色素瘤地图集，作为国家癌症研究所人类肿瘤地图集网络的一部分，科学界将免费提供该地图集。他们希望最终，该地图集可以作为科学家研究如何预防黑色素瘤以及如何在其成为全面癌症之前的初期阶段治疗它的起点。这些努力的最终目标是帮助医生诊断黑色素瘤，并帮助他们根据每个患者的个体肿瘤特征开出量身定制的治疗方案。

　　“这是一个从一开始就研究黑色素瘤的机会，并收集了我们可以与社区分享的信息资源，”布莱根妇女医院 HMS 病理学副教授、该论文的共同资深作者 Sandro Santagata 说与 HMS Otto Krayer 系统药理学教授 Peter Sorger 合作。

　　映射未知

　　近年来，相当多的黑色素瘤研究集中在两个领域：早期肿瘤样本的 DNA 测序以了解随着这种特定癌症的出现而发生的遗传变化，以及肿瘤周围环境的单细胞 RNA 测序。称为肿瘤微环境——描述存在的细胞类型。然而，对于肿瘤细胞和附近细胞如何在空间中物理排列，以及随着黑色素瘤的发展，这些细胞如何在分子水平上相互作用，研究人员在很大程度上仍然一无所知。

　　“我们仍然不知道微环境是如何组织起来让肿瘤生长的，”Nirmal 说。“理论上，免疫细胞应该能够识别肿瘤细胞并迅速杀死它们，但显然出了问题，这就是我们想要空间分辨率的主要原因之一。”

　　直到最近，随着更先进的单细胞成像技术的出现，这种空间分辨率以及精细的分子数据才有可能实现，包括循环免疫荧光或 CyCIF，这是一种由 Sorger 实验室开发的多路复用成像技术。

　　在新论文中，研究人员将 CyCIF 成像数据与 3D 高分辨率显微镜和精细 RNA 测序相结合，创建了捕捉细胞位置的图谱，以及它们在正常组织变成黑色素瘤时如何相互作用。

　　“我们能够看到从正常皮肤到早期病变再到侵袭性黑色素瘤的一切，有时都在一块组织中，”桑塔加塔说。“你最终得到了这张黑色素瘤如何在你面前发展的地图。”

　　这些地图揭示了 Santagata 所描述的“肿瘤细胞和免疫细胞之间的战斗”，当免疫细胞获胜时，黑色素瘤就会死亡，而当肿瘤细胞获胜时，黑色素瘤就会进展。

　　具体来说，这些地图显示，在黑色素瘤的最早阶段，所谓的前体病变由与正常皮肤相似类型和比例的细胞组成，但这些细胞具有截然不同的相互作用模式，其中包括免疫抑制的迹象。

　　“这表明肿瘤微环境中可能存在某种程度的重组，这可能有助于肿瘤的发展，”Nirmal 说。

　　在早期黑色素瘤中，PD-L1——一种抑制免疫系统并允许癌症生长的蛋白质——不在肿瘤细胞中表达，但存在于称为骨髓细胞的相邻免疫细胞中。随着肿瘤的生长，表达 PD-L1 的骨髓细胞与准备杀死肿瘤细胞的 T 细胞相互作用越来越多。这种免疫细胞之间的相互作用，而不是癌细胞和免疫细胞之间的相互作用，可能是癌症用来压制免疫系统的一种机制，因此它可以不受控制地发展。

　　“这可能意味着免疫系统本身被抑制或失活，而不是直接被癌症所抑制，”Sorger 说。

　　抑制 PD-L1 及其结合伙伴 PD-1 从而释放免疫系统对抗肿瘤的免疫疗法已经彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗。然而，并非所有黑色素瘤患者都有反应，而且这些疗法在治疗其他一些癌症方面也没有那么有效。因此，Sorger 希望对 PD-L1 表达的基础研究能够为了解哪些黑色素瘤患者最有可能从免疫疗法中受益以及科学家如何使这些疗法在更多癌症中发挥作用奠定基础。这些见解还可以阐明对现有治疗仍然有抵抗力的黑色素瘤的治疗策略。

　　在更晚期的黑色素瘤中，癌细胞的状态取决于它们的物理位置。肿瘤中间被其他癌细胞包围的细胞与肿瘤外缘细胞的行为明显不同，这些细胞可以与附近的免疫细胞和基质细胞相互作用。Nirmal说，这一发现表明，这种细胞混合包——称为肿瘤异质性——可能部分是由于肿瘤细胞与其他细胞类型相互作用时发生的表观遗传变化。他补充说，了解肿瘤异质性对于了解肿瘤的某些部分为何以及如何在治疗中存活，而另一些部分则不然，特别是在针对特定分子途径的治疗的背景下，这一点很重要。

　　缩小

　　综上所述，研究结果表明，“这些局部环境涉及的细胞之间的物理相互作用比我们想象的要多得多，”Sorger 说。“这些细胞实际上处于一个非常密集的通信网络中。”

　　“肿瘤细胞的邻域和细胞之间的相互作用告诉我们肿瘤可能如何进展，这是一种全新形式的生物标志物，以前没有应用过，”桑塔加塔补充道。“通过这些新的空间图，我们有能力将细胞相互作用与生理行为联系起来，并最终与临床结果联系起来。”

　　通过这篇论文，研究人员发布了迄今为止最大的基于成像的黑色素瘤数据集——整个数据集将通过 Minerva 免费提供，Minerva 是实验室开发的一种在线可视化工具，旨在使复杂数据更易于理解和使用。现在，该团队正在努力为该项目添加更多黑色素瘤样本，目的是更好地了解哪些特征和交互可以被认为是典型的。

　　“我们希望能够说出反复发生的事情，而不是个别发生的事情。数量有其自身的品质，因此扩展这是一个关键步骤，”Sorger 说。

　　研究人员正在将这些地图构建到人类肿瘤图谱网络中的一个开源黑色素瘤图谱中，该图谱捕获了不同疾病阶段细胞之间的全方位分子相互作用。他们设想该图谱与早期的癌症基因组图谱具有相似的影响，包括癌症基因组图谱。最终，他们希望他们的工作能够推动对黑色素瘤的新见解，从而根据患者的肿瘤特征进行精确靶向的个体化治疗。

　　“没有诊断就没有精准医学，”Sorger 说，但 85% 到 90% 的癌症仅根据组织样本进行诊断。他认为诊断和治疗黑色素瘤的过程可以通过结合多路成像技术(如 CyCIF)来改进，该技术可提供有关肿瘤生态系统的精细分子信息，并将结果与​​黑色素瘤图谱进行比较。

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