CAR-T细胞疗法发展的关键一步！发现增强T细胞杀伤的“超级充电器”

　　CAR-T细胞疗法就是通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　耶鲁大学的科学家们发现了一种“超级强化”T细胞的方法，这一发现不仅可以提高基于细胞的癌症免疫疗法的有效性，而且还可以增加其可治疗的癌症种类。

　　CAR-T细胞介导的肿瘤免疫治疗是癌症治疗的一种革命性手段。但抗原的丢失、恶劣的肿瘤微环境、T细胞代谢异常、免疫逃逸、T细胞的持久性不够等因素都会导致CAR-T治疗的失败。因此，进一步提高CAR-T细胞治疗肿瘤的效果是非常重要的一步，也是亟待攻克的难题。找到正确的分子靶点来设计T细胞，使其达到预期的功能，对于以T细胞为中心的治疗具有广泛的意义。

　　耶鲁大学医学院的陈斯迪(Sidi Chen)团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇研究，题为“A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy”。

　　https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.009

　　在这项研究中，研究人员开发了一种基于“dead-guide”RNA (dgRNA)-CRISPR的全基因组激活筛选平台，并利用该平台在小鼠原代CD8 T细胞中实现了全基因组筛选，最终找到了Prodh2等多个新靶点。这项研究可以推动CAR-T细胞疗法的进步。

　　在过去十年中，FDA(美国食品和药物管理局)已经批准了六种CAR-T细胞疗法来治疗B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但是，这种疗法尽管取得了早期的成功，但随着时间的推移，治疗的有效性往往会降低，这就促使研究人员去寻找能够增强T细胞功能的方法。此外，目前还没有批准CAR-T细胞疗法治疗实体瘤。

　　在这项新研究中，耶鲁大学遗传学副教授的实验室团队设计了一种巧妙的方法，可以有效地扫描CD8 T细胞的基因组，以寻找可能增强细胞攻击癌细胞能力的特定基因。

　　陈教授说，“我们开发了一种新型的全基因组功能筛选技术，以找到一种分子酶，这种分子酶的作用类似于“油门”，可以增加T细胞的代谢活性。”

　　他们发现，在用于研究三种不同类型癌症(包括实体瘤乳腺癌)的小鼠模型中，有几个基因的活性水平很高，其中包括PRODH2(一种参与细胞代谢的基因)，刺激了CAR-T细胞活性的增加。

　　PRODH2是脯氨酸脱氢酶，是脯氨酸代谢通路的关键酶，而且特异的在线粒体中表达。通过直接在CAR-T细胞中过表达PRODH2可以重编程T细胞的脯氨酸代谢通路，增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力。三种不同类型癌症的小鼠模型都证实了过表达PRODH2可以增强CAR-T细胞杀伤肿瘤的能力。转录组、代谢组、免疫标志物的分析等实验进一步验证了PRODH2通过重编程脯氨酸代谢途径促进了线粒体的增生，提高了氧化磷酸化的水平，同时降低了糖酵解水平，为CAR-T细胞提供了更多的能量。此外，当肿瘤细胞被PRODH2-CAR-T细胞清除之后会逐渐向记忆T细胞转化，这有利于CAR-T细胞的持久性，提高抗肿瘤的治疗效果。

　　研究人员表明，实验结果证明了产出代谢旺盛的(hyper-metabolic)CAR-T细胞是有可能的，其性能优于现有的细胞疗法。

　　陈教授说，利用这些新发现，未来的研究可以在临床上测试新发现的代谢旺盛的CAR-T细胞类型，识别其他T细胞“超级充电器”，并将基于细胞的免疫疗法扩展至不同的癌症类型，特别是实体瘤。

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