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CXCR4信号传导失调可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等，因此靶向CXCR4是一种有前景的治疗方法。
目前，全球仅有普乐沙福和莫替福肽两款CXCR4拮抗剂获批上市，它们是一种自体造血干细胞移植(ASCT)疗法，用于与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用动员造血干细胞治疗多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤市场较大，其小分子治疗药物来那度胺曾在2021年卖了128.21亿美元。2021年，普乐沙福的销售额达到2亿欧元。
此外，国内外还有很多临床在研的CXCR4拮抗剂，除了用于多发性骨髓瘤，人们在开拓新的适应症，包括乳腺癌、WHIM综合征和华氏巨球蛋白血症等。
01
CXCR4信号通路及其与疾病关系
趋化因子是一类小细胞因子，根据蛋白质序列中前两个半胱氨酸(C)残基的位置分为四类趋化因子：CC-趋化因子、CXC-趋化因子、C-趋化因子和CX3C-趋化因子。CXC-趋化因子根据第一和第二半胱氨酸之间的额外氨基酸来表征，其中，CXCL12是趋化因子家族中研究最广泛的成员。
CXCR4是一种7跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)，G蛋白位于细胞膜的内侧，由三个不同的亚基组成，即α、β和γ。在与CXCL12相互作用时，CXCR4触发异源三聚体G蛋白解离为Gα和Gβγ亚基，并转化与G结合的鸟苷二磷酸蛋白质转化为三磷酸鸟苷，然后激活下游信号传导(图1)。
正常情况下，CXCR4在发育、稳态和炎症过程中调节细胞迁移和定位中起关键作用，可帮助激活免疫系统，并刺激细胞移动。但是，当激活受体的信号途径调控失常时，CXCR4可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等。而且CXCR4的高表达还与许多癌症亚型的不良预后和化疗抵抗相关，部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。
CXCL12-CXCR4/CXCR7信号轴通过自分泌/旁分泌机制在各种肿瘤的进展中起核心作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等。因此，靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。
图1 CXCL12-CXCR4/CXCR7信号通路
图片来源：Int.J.Biol.Sci.杂志
02
仅2款CXCR4拮抗剂，全球上市药物分析
在很长一段时间里，全球仅有一款CXCR4拮抗剂上市，即普乐沙福，不过近期莫替福肽的获批打破了这个局面，成为近十年来首个在多发性骨髓瘤干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。
普乐沙福
是由AnorMED公司开发，随后被赛诺菲收购的一种造血干细胞激活剂以及CXCR4趋化因子拮抗剂，分别于2008年和2018年在美国和中国获批上市，用于与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用动员造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
普乐沙福两个专利6987102和7897590已于2023年7月22日到期，美国已有Dr Reddys Labs LTD、Teva Pharms USA、Zydus Pharms USA INC、MSN Laboratories Private LTD、Auromedics Pharma LLC、Amneal EU LTD和健进制药有限公司等普乐沙福注射液仿制药获得FDA暂时批准，国内也有湖南五洲通药业、亿帆制药和汇宇制药等普乐沙福注射液仿制药获得NMPA批准。
莫替福肽
由BioLineRx公司研发的一种皮下注射给药的CXCR4拮抗剂，今年7月份，劲方医药与BioLineRx达成合作开发协议，双方将共同拓展莫替福肽适应症范围。
9月11日，莫替福肽被FDA批准与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合使用，以动员造血干细胞用于多发性骨髓瘤患者的收集和随后的自体移植。一剂莫替福和粒细胞集落刺激因子filgrastim在大多数多发性骨髓瘤患者中实现收集≥600万造血干细胞的目标。
多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，有很大的市场需求，全球有多款药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗和硼替佐米、安进的卡非佐米、赛诺菲的艾沙妥昔单抗、Celgene(后被BMS收购)的来那度胺和沙利度胺等，其中来那度胺曾在2021年给BMS带来128.21亿美元。
普乐沙福和莫替福肽是一种自体造血干细胞移植(ASCT)疗法，是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液系统疾病巩固治疗的重要手段，可延长该癌症类型患者的生存期。普乐沙福原研药曾在2021年销售额达到2亿欧元，随着仿制药的上市，原研药和仿制药加入混战，瓜分份额。
03
超20款在研，全球CXCR4拮抗剂进展
如上所述，CXCR4是一种趋化因子，在很多肿瘤的生长迁移中起关键作用，目前已获批的两款创新药都是自体造血干细胞移植疗法用于治疗多发性骨髓瘤。
除此之外，全球拥有超20款CXCR4拮抗剂在研，类型涉及小分子、多肽和抗体，用于治疗不同的疾病，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、WHIM综合征、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症(WM)、间质性肺病和胃食管反流病等。
表1 部分临床在研的CXCR4拮抗剂
数据来源：药智数据
马伏沙福
由X4 Pharmaceuticals研发，9月5日向FDA提交新药申请(NDA)，以批准每天一次口服马伏沙福用于治疗12岁及以上患有WHIM(疣，低丙种球蛋白血症、感染和骨髓)综合征，一种罕见的原发性免疫缺陷。
NDA的提交得到了全球关键的4WHIM 3期临床试验的结果的支持，4WHIM试验达到了其主要终点和关键的次要终点，并且在试验中总体耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件，也没有因安全事件而中断。
4WHIM 3期临床试验数据显示，与安慰剂相比，马伏沙福治疗降低了试验参与者的感染率，严重程度和持续时间，每3个月评估一次，持续52周对TATANC(在24小时内超过≥500个细胞/μL阈值ANC的时间)提高水平相对于安慰剂组高很多[2]。
图2 4WHIM 3期临床试验结果
图片来源：X4公司4WHIM试验口头报告
WHIM综合征是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的过度信号传导导致骨髓白细胞动员和运输减少引起。若马伏沙福获批，将有可能成为WHIM综合征患者的首个疗法。
巴沙福肽
巴沙福肽是Spexis AG(原Polyphor AG)研发的一款强效、高选择性双环肽类CXCR4拮抗剂。
2020年8月，复星医药控股子公司Fosun Pharma AG与Spexis签署许可协议，复星医药获得巴沙福肽在中国的临床开发和商业化权益，Spexis将获得1500万美元的预付款，高达1900万美元的开发里程碑付款，高达1.48亿美元的销售里程碑付款以及销售特许权使用费。
2021年6月28日，Spexis宣布巴沙福肽与艾日布林联合治疗HER2阴性、局部复发或转移性乳腺癌的全球Ⅲ期临床失败。基于此，复星已从研发管线中剔除巴沙福肽。
不过Spexis并没有放弃巴沙福肽，目前正在干细胞动员、癌症、炎症和罕见疾病适应症的动物模型中广泛剖析以及评估其与多西紫杉醇联合使用在转移性前列腺癌模型中的协同疗效(图4)。
图3 巴沙福肽具体信息
图片来源：Spexis官网
CGT-1881
由盛世泰科研发的一款高效、高选择性的口服小分子CXCR4拮抗剂，用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便完成造血干细胞的采集与自体移植。
今年6月初，CGT-1881的一项评价在健康受试者、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学和初步有效性的剂量递增以及食物影响的I/IIa期临床试验研究完成了首例受试者口服给药。
乌洛鲁单抗
乌洛鲁单抗是由BMS研发的人类IgG4型CXCR4单抗。乌洛鲁单抗的两项临床试验包括乌洛鲁单抗联合低剂量阿糖胞苷治疗新诊断急性髓系白血病患者的在研免疫治疗研究(NCT02305563)，以及乌洛鲁单抗和纳武利尤单抗的联合治疗胰腺癌和小细胞肺癌方面的有效性和安全性研究(NCT02472977)因患者群体的护理标准的变化或达不到疗效而终止试验。
据报道，CXCR4突变在华氏巨球蛋白血症(WM)的发生率约为30-40%，此前Steven等人报道了伊布替尼和乌洛鲁单抗联合治疗CXCR4突变华氏巨球蛋白血症的1期研究结果。
这项1期试验纳入了13例有症状的患者，其中9例为初治患者，12项是可评估的。在最佳反应下，他们的中位血清免疫球蛋白M从5574下降到1114mg/dL;骨髓疾病从65%下降到10%，血红蛋白从10.1g/dL增加到14.2g/dL。次要和主要反应的中位时间分别为0.9个月和1.2个月。中位随访时间为22.4个月，估计的2年无进展生存率为90%。最常见的复发性≥2级不良事件包括可逆性血小板减少症、皮疹和皮肤感染[4]。
总体来说，乌洛鲁单抗的出现，对于克服BTK抑制剂在对于CXCR4突变的WM缓解时间较慢、缓解率低的问题是一个较好的解决方案，目前乌洛鲁单抗正在开发WM适应症的2期临床(NCT03225716)。
CXCR4在肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移等发挥重要作用，而全球仅有两款药物获批上市的现状下，相信未来会有越来越多的新药成果涌现。
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