又一国产二代ALK靶向药亮相，上市有望！

　　ALK靶向药的应用使晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)慢病化，但ALK靶向药耐药依然是需要不断克服的问题，此外患者生存期长，对脑转移的防治也非常重要。近期国产新型二代ALK靶向药伊鲁阿克(Iruplinalkib，代号WX-0593)发表了I期临床研究数据：初治ALK 阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)可达81%，既往经克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的ORR为45.7%，无论既往是否经克唑替尼治疗，颅内ORR均为50%。

　　伊鲁阿克抗耐药，治脑转

　　伊鲁阿克是齐鲁制药有限公司自主研发的一种新型高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向 ALK 和 ROS1。临床前研究结果显示，在细胞系模型中，伊鲁阿克对包括 ALK-G1202R 突变在内的ALK 耐药突变显示出优异的抑制活性。

　　伊鲁阿克的I期临床研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。自2017年9月25日至2018年10月15日，递增阶段共入组54例ALK/ROS1+ NSCLC患者，扩展阶段共入组99例ALK/ROS1+ NSCLC患者，共计153例患者接受了伊鲁阿克治疗，入组全为中国患者。

　　疗效方面，伊鲁阿克在晚期ALK患者中显示出与其他二代ALK抑制剂相似的疗效。在本项I期临床研究中有超过80%的患者既往接受过≥1线治疗。疗效分析显示，初治ALK 阳性NSCLC患者的ORR可达81%，既往经克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的ORR为45.7%。

　　扩展阶段有7例既往接受过二代ALK靶向药治疗的患者，其中3例缓解，提示伊鲁阿克有治疗二代ALK靶向药耐药的潜力。

　　在ROS1+NSCLC患者中，递增和扩展阶段的ORR分别为30.0% (3/10)和44.4% (4/9)。

　　对于基线存在可测量病灶的脑转移患者，伊鲁阿克的颅内ORR为46.7%，无论既往是否经克唑替尼治疗，颅内ORR均为50%。这提示伊鲁阿克对脑转移患者具有良好的抗肿瘤效果，尤其是对于既往克唑替尼耐药的患者。

　　肿瘤变化瀑布 左为ALK患者，右为ROS1患者 a为剂量递增阶段 b为剂量扩展阶段

　　伊鲁阿克安全性好，耐受性高

　　I期研究未达到伊鲁阿克的最大耐受剂量，一例患者在 300 mg 剂量下报告了两种剂量限制性毒性 (DLT)，包括3 级 QT 间期延长和2 级慢性心力衰竭。

　　152 例患者中有 140 例 (92%)出现了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，152 例 患者中有 35 例 (23%)TRAE ≥ 3 级。仅3%患者因治疗期间出现的不良事件停药。常见不良反应包括恶心、呕吐和高胆固醇血症等。

　　此外，伊鲁阿克不良反应谱与其他二代ALK抑制剂有所不同，如伊鲁阿克≥3级转氨酶升高的发生率、胃肠道反应的发生率、皮疹的发生率都很低。布格替尼此前报道过在早期临床试验中出现了肺间质性改变的不良反应，但在该研究中伊鲁阿克在加入60mg治疗1周的导入期后，180mg组无一例患者发生类似的不良反应，显示出伊鲁阿克良好的安全性。

　　有望上市，为中国患者提供更多治疗选择

　　齐鲁制药有限公司已经于2021年7月向国家药监局递交了伊鲁阿克的上市申请(NDA)，适应症为克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性NSCLC治疗，而关键的注册Ⅱ期临床研究已经完成，相信很快可以获批。
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