肿瘤细胞的代谢与饮食干预治疗策略

　　肿瘤的发生发展依赖于代谢重编程，肿瘤细胞通过自主改变相关代谢途径，来满足其对物质、能量的需求。饮食干预能够通过改变机体内代谢物的水平，进而影响肿瘤细胞的代谢过程，从而影响细胞的增殖、侵袭和转移等。目前，基于代谢重编程的靶向癌症治疗受到了越来越多的关注。

　　近日，复旦大学的雷群英教授在Cancer Biology & Medicine(CBM)发表了题为Cancer metabolism and dietary interventions的综述文章。该文详细阐述了肿瘤细胞中营养物质代谢的改变，并系统总结了不同类型的饮食方式和营养干预措施在肿瘤治疗中的最新进展以及应用前景。

　　文章学术观点

　　No.1

　　癌症中的碳水化合物代谢和癌症治疗中的低碳水饮食

　　肿瘤细胞即使是在氧气充足的条件下也会利用葡萄糖生成乳酸，这种现象被称为有氧糖酵解(aerobic glycolysis)或瓦博格效应(Warburg effect)。有氧糖酵解对维持肿瘤细胞的快速增殖至关重要。除葡萄糖外，近期的研究表明果糖摄取的增加促进了急性髓系白血病(AML)细胞的糖酵解和丝氨酸代谢。不同于果糖促进糖酵解以及结肠癌的发展，甘露糖则能抑制肿瘤发展以及增加对化疗的敏感性。高血糖与癌症的发生密切相关，采用低碳水饮食来“饿死癌细胞”，同时恢复血浆中胰岛素的正常水平，已经成为了一种治疗癌症的方法。例如，生酮饮食作为一种典型的低碳水饮食方式被用于癌症的治疗，生酮饮食不仅可以减轻体重、降低血浆胰岛素，并且增加了胶质瘤小鼠模型的免疫清除能力。此外，热量限制也是一种治疗肿瘤的方式，在多种动物模型中取得了不错的疗效。间歇性禁食对小鼠模型和特定类型的肿瘤患者也有一定疗效。但也有研究表明间歇性禁食会导致代谢重编程和肿瘤进展，肿瘤代谢的异质性和非标准化的临床研究设计可能是造成这些研究之间差异的重要原因。

　　No.2

　　癌症中的氨基酸代谢和癌症治疗中的氨基酸饮食限制

　　氨基酸在肿瘤的发展中也发挥着必不可少的作用，能够提供细胞生长所需的碳源和氮源。有研究表明，肿瘤细胞消耗的谷氨酰胺甚至超过葡萄糖。谷氨酰胺代谢会产生有毒的氨，氨除了可通过尿素循环脱毒，也可作为合成其他氨基酸的氮源。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，谷氨酰胺-天冬氨酸-苹果酸代谢轴保证了丙酮酸和NADPH的产生，有利于肿瘤细胞的存活。谷氨酰胺代谢在肿瘤微环境中有着复杂的影响。抑制乳腺癌中的谷氨酰胺代谢，有利于维持来源于谷氨酰胺的NADPH水平，进而稳定浸润性免疫细胞的氧化还原稳态。目前，已经有针对于谷氨酰胺的谷氨酰胺酶抑制剂CB-839用于肿瘤治疗的临床试验正在进行中。此外，谷氨酰胺酶抑制剂联合生酮饮食改善了胶质瘤小鼠的生存，间歇性禁食也能显著改善对化疗的反应，低谷氨酰胺饮食能够延长成神经管细胞瘤小鼠的寿命。

　　支链氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，其降解由支链氨基转移酶(BCAT)催化。支链氨基酸代谢通过补充三羧酸循环和促进核苷酸合成进而促进了PDAC的发展，慢性髓细胞白血病(CML)和AML都依赖于BCAT1介导的支链氨基酸代谢。相反，支链氨基酸代谢在肝细胞癌(HCC)中受到抑制。这些结果说明支链氨基酸的作用具有组织特异性。靶向支链氨基酸代谢是癌症治疗的策略，比如限制饮食中的支链氨基酸能减缓PDCA小鼠模型中肿瘤的发展。但在HCC治疗中补充支链氨基酸的作用还存在一定的争议，因此，是否给肿瘤患者补充支链氨基酸还需要谨慎的考虑。

　　蛋氨酸代谢生成大量的中间代谢物，蛋氨酸可以转化为S-腺苷甲硫胺酸(SAM)，SAM是主要的甲基供体，影响许多生物大分子的甲基化修饰水平，参与组蛋白甲基化修饰。蛋氨酸吸收的增加会影响CD8+ T细胞的抗肿瘤效果，但目前关于SAM对CD8+ T细胞的影响还存在一些矛盾之处。此外，SAM还参与多胺合成途径，生成S-腺苷同型半胱氨酸和同型半胱氨酸。蛋氨酸代谢还与叶酸介导的一碳代谢密切相关。放化疗联合蛋氨酸限制能显著改善抗肿瘤效果，但单独采用低蛋氨酸饮食则收效甚微。

　　肿瘤细胞中的丝氨酸和甘氨酸代谢也存在异常升高的现象。虽然补充丝氨酸可以促进PDAC细胞的生长，但在免疫细胞中丝氨酸/甘氨酸代谢促进T细胞增殖以及巨噬细胞细胞因子的释放。尽管该代谢过程对肿瘤微环境中的免疫细胞的作用还不明朗，但关于丝氨酸饮食干预疗法的探索仍在进行。研究表明，丝氨酸缺乏联合丝氨酸合成抑制能有效减慢细胞的生长。

　　精氨酸不仅参与诸多代谢过程，也能作为一种信号分子激活mTORC1信号通路，与肿瘤的发展密切相关。由于内源精氨酸合成的缺陷，多种肿瘤细胞中的精氨酸依赖于外源补充，去除精氨酸摄入能有效降低肿瘤负荷。脯氨酸的合成产生中间代谢物吡咯啉(P5C)，P5C氧化的同时产生ROS，因此脯氨酸合成的增加能够促进肿瘤生长。脯氨酸限制饮食能显著降低肿瘤细胞的生长。

　　除了上述氨基酸，近年来其他氨基酸在肿瘤发展中的作用也逐渐被阐明。例如，色氨酸通过5-羟色氨或犬尿氨酸途径被分解产生许多生物活性物质，犬尿氨酸在多种肿瘤中积累，引起肿瘤微环境中的免疫抑制效应。通过营养干预可以降低色氨酸，热量限制或生酮饮食也可以下调犬尿氨酸途径。此外，组氨酸代谢和叶酸循环之间的相互作用影响了甲氨蝶呤治疗肿瘤的效果，天冬酰胺影响乳腺癌的转移等。

　　No.3癌症中的脂代谢和高脂饮食

　　脂质在多种生理过程中发挥重要作用，包括磷脂介导的细胞膜组装、类固醇或鞘脂介导的信号转导以及脂肪酸(FA)维持的能量稳态等。脂肪酸代谢包括脂肪酸合成和分解，由ATP-柠檬酸裂解酶或乙酰辅酶A合成酶催化产生的乙酰辅酶A是脂肪酸合成的底物。当葡萄糖不充足时，脂解和脂肪酸氧化分解脂质，产生乙酰辅酶A进入三羧酸循环。由于乏氧和血管发育不完善，处于能量危机的肿瘤细胞会利用脂肪酸氧化来供能。而目前胆固醇代谢与肿瘤发展的关系尚不清晰，但在肿瘤中存在胆固醇代谢的重塑。

　　近年来，越来越多的证据表明脂质代谢与肿瘤的生长、转移以及化疗抵抗密切相关。肿瘤免疫微环境中的脂质代谢紊乱已成为细化肿瘤免疫治疗的研究热点。例如，脂质合成增加的中性粒细胞表现出与脂肪细胞相似的行为，将脂质供给转移性的乳腺癌细胞来提供能量，脂肪酸的合成促进Treg成熟等。此外，流行病学的数据也表明了肥胖与癌症正相关，高脂饮食促进胰腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌中的恶性进展。

　　总之，肿瘤中的营养物质代谢是与疾病分期、微环境以及其组织起源息息相关的，进而造成了代谢的异质性以及对单一疗法的抵抗。因此，根据患者自身代谢的特异性来量身定制的饮食，将有利于癌症的预防和治疗，有效的阻断恶性转化，提高免疫治疗的敏感性，降低耐药性以及改善不良反应。此外，肠道微生物也产生大量的代谢物影响了机体的代谢，一旦其代谢平衡被打破就会增加肿瘤的易感性。因此，破译肠道微生物代谢和饮食之间的相互作用关系也是发展抗肿瘤新疗法的重要组成部分。

　　专家解读

　　碳水化合物、氨基酸、脂质作为机体内中重要的营养物质，其代谢的异常改变与肿瘤的发生发展密不可分。葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢的重要特征，研究也最为详尽，近年的研究也逐渐聚焦到其他类型的单糖在肿瘤中的作用，包括果糖、甘露糖等。而氨基酸同样在肿瘤生长和进展中发挥重要作用，氨基酸不仅为细胞提供了碳源和氮源，也在调节氧化平衡中起作用。脂质是机体重要的能源物质，不仅与肿瘤的生长、转移相关，其在肿瘤免疫微环境中的作用也受到越来越多的关注，相信关于不同类型的脂质在肿瘤免疫中作用的探究，将为肿瘤的免疫治疗提供重要的指导作用。

　　由于肿瘤的生长依赖于宿主提供的营养物质，因此宿主饮食的干预也成为了肿瘤治疗的一种新策略。生酮饮食、热量限制、间歇性禁食等都被证明与特定的肿瘤疗法联合使用具有一定的有效性。但这些饮食干预的方式在不同肿瘤中的效果也不尽相同，这可能与代谢的异质性以及非标准化的临床试验设计相关。并且特定的饮食干预的安全性也有待商榷。但毫无疑问，饮食干预已经成为了癌症治疗中的一个重要探索方式。

　　复旦大学雷群英教授近些年在肿瘤与营养代谢领域做出了一系列原创性工作，发现糖脂代谢通路中的多个代谢酶可以根据不同的营养条件，发生乙酰化修饰，从而调控肿瘤代谢和肿瘤细胞干性;对代谢酶乙酰化调控肿瘤代谢的分子机制进行了系统的研究，证明了其在肿瘤防治上具有潜在的应用价值;揭示了叶酸饮食干预显著延缓高脂导致的肿瘤发生发展，为民众健康补充叶酸提供了理论基础和应用指导; 系统阐明了代谢重塑如糖酵解、谷氨酰胺及支链氨基酸代谢在胰腺癌发生发展中的关键作用，并实现了在动物模型上的支链氨基酸饮食精准干预;发现了潜在的胰腺癌早期诊疗靶点BCAT2，并筛选到有潜在临床应用价值的抑制剂等。期待肿瘤代谢与饮食干预研究不断开拓进取、完成从基础研究到临床应用的转化!

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