从发生机制到诊断治疗，抗HER2 ADC药物相关ILD知多少？

　　Paolo Tarantino和Shanu Modi教授等人近期在《美国医学会杂志》肿瘤学分册(JAMA Oncol)在线发表综述Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates，系统阐述了抗HER2 ADC诱导间质性肺病(ILD)的发生机制和流行病学特征，并根据药物诱导ILD的一般原则以及免疫治疗诱导ILD的管理指南，提出了抗HER2 ADC诱导ILD的诊断和管理策略。

　　间质性肺病(ILD)——抗HER2 ADC药物的重要话题

　　在过去十年中，抗HER2 ADC药物显著改善了HER2阳性乳腺癌的治疗局面，而且在包括胃癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌领域都观察到了突破性的疗效，这类药物将成为HER2表达的多种恶性肿瘤的治疗选择。在一系列相关临床研究中，除了总体疗效得到显著改善之外，关于抗HER2 ADC药物引起的ILD也引起关注。目前抗HER2 ADC药物已经报告的ILD发生率和相关死亡率各不相同，鉴于这类新型药物在肿瘤治疗领域呈现出的巨大治疗潜力，在临床实践中对ILD制定合理的诊断和管理策略显得尤为重要。

　　图1. 间质性肺病(ILD)示意图

　　图片来自：https://www.svhlunghealth.com.au/conditions/ild-interstitial-lung-disease

　　尚不明确的发病机制

　　ILD是最常见的药物诱导的肺部不良反应，而肿瘤药物是其中的最常见诱因。包括博来霉素、紫杉类、蒽环类、伊立替康、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂、抗HER2 ADC等均可能诱导ILD的发生。

　　在病理学水平，ILD是一组肺部疾病，伴随肺泡炎、肺泡结构变化和肺泡间质纤维化，最终导致气体交换功能丧失。该级联反应的起源表现为药物诱导的急性或慢性肺损伤，最终进展为炎症和ILD。目前抗HER2 ADC诱导肺损伤的具体机制尚待阐明，但可能与携带的有效载药具有一定关联。抗HER2 ADC的有效载药包括抗微管生成药物如美登素类和奥瑞他汀类;拓扑异构酶Ⅰ抑制剂如喜树碱类(例如，deruxtecan);以及DNA烷化剂如倍癌霉素类。

　　既往认为ADC相关肺损伤理论上可能与以下因素相关：(1)ADC被靶点依赖性内吞;(2)ADC被非靶点依赖性内吞;(3)载药的旁观者效应;(4)血液循环中被释放的载药。近期的一项研究显示，对食蟹猴注射递增剂量的DS-8201或未偶联的载药(deruxtecan)3个月后，在接受DS-8201给药的猴中，观察到ILD呈剂量依赖性发作，并呈现出在人体中观察到的典型组织病理学特征，而注射deruxtecan的猴即使在高剂量下也不会导致肺毒性。对这些猴肺部HER2的表达进行评估，发现HER2仅表达于支气管上皮，这与人体中的情况类似。然而，肺部损伤发生于肺泡水平，而且在肺泡巨噬细胞中发现有DS-8201，而不存在于肺上皮细胞。

　　图2. 抗HER2 ADC诱导ILD的可能机制

　　基于上述实验结果，DS-8201的肺毒性可能不是由循环中的未偶联载药引起，ADC诱导的肺泡损伤可能与其被免疫细胞的非靶点依赖性内吞有关，而与依赖HER2的内吞作用无关。以deruxtecan作为载药但靶向TROP-2的 ADC(datopotamab deruxtecan)在非小细胞肺癌的研究结果显示，其ILD发生率相对较高(8%，包括3例致死性事件)，进一步证实了ILD来源于非靶点依赖性内吞作用的假设。

　　抗HER2 ADC药物诱导ILD的流行病学特征

　　大多数靶向HER2的药物都能观察到一定程度的肺毒性，但发生率和严重程度不同。在最近一项纳入近10000例接受抗HER2药物治疗晚期乳腺癌患者的系统性分析中，肺毒性的总体发生率为2.4%，其中0.2%(n = 16)导致死亡。当仅分析抗HER2 ADC药物时，观察到T-DM1组的ILD发生率相对较低，3290例患者中15例(0.5%)发生ILD，6例患者(0.2%)发生ILD相关死亡。当T-DM1与放疗同时给药时，观察到ILD的发生率较高(2.6%)，这与KATHERINE试验中观察到的结果相同。其他ADC的肺毒性也较常见。

　　表1. T-DM1、DS-8201、SYD985的ILD/肺炎发生率

　　在对542例接受DS-8201治疗的癌症患者(80%为晚期乳腺癌)进行的汇总分析中，16.8%的患者发生任何级别ILD，中位至发生时间为208天(范围：0-582天)，而潜在风险因素包括高剂量、日本人群和乳腺为肿瘤原发部位。研究中6.4 mg/kg剂量组的ILD发生率(19.5%)高于5.4 mg/kg剂量组(13.5%)。日本人群患者发生ILD的风险为24.4%，而非日本人群患者为11%，通过单变量和多变量分析显示，日本人群是ILD的唯一风险因素。在乳腺癌患者中观察到的ILD发生率较高可能与DS-8201的疗效好，PFS较长，从而药物暴露时间更久有关。在最近更新的DESTINY-Breast01试验中，ILD的累积发生率在前12个月内显示逐渐增加，随后趋于稳定。中位随访20个月后，15.2%(n = 28)的患者发生了任何级别的ILD，2.7%(n = 5)的事件为致死性。重要的是，DESTINY-Breast03试验结果显示ILD发生率较低(任何级别为10.5%，无致死性病例)，可能与纳入患者的既往治疗线数较少以及对该不良反应的认识程度有所提高有关。此外，已报告DS-8201与免疫检查点抑制剂(nivolumab)联用的首个临床数据，尽管中位随访时间较短(7个月)，但ILD发生率似乎与DS-8201单药治疗相似，10.4%的患者发生任何级别的ILD，1例为致死性病例(2.1%)。

　　SYD985的治疗也与肺毒性相关，其I期临床研究中，剂量递增队列中8%的患者和剂量扩展队列中1%的患者观察到任何级别的ILD，在最高药物剂量下观察到1例致死性病例。与DS-8201诱导的ILD相似，其毒性似乎也呈剂量依赖性。目前，III期TULIP试验结果显示，SYD985与ILD发生风险显著相关，试验组中7.6%的患者发生ILD或非感染性肺炎，2例相关致死性病例和另外4例与呼吸道症状相关的死亡病例。

　　除了在抗HER2 ADC药物试验中确定的特定风险因素外，其他抗肿瘤药物中描述的ILD的一般风险因素可能也会增加接受抗HER2 ADC药物治疗时的ILD发生风险，包括高龄、体能状态差、吸烟史、既存肺部疾病、肺部手术史、同步放疗、肾功能不全以及与合并用药的药物相互作用。此外，既往抗肿瘤治疗也可能增加ILD的风险。

　　抗HER2 ADC药物诱导ILD的诊断

　　临床上通常会因为新发或恶化的临床呼吸道症状和/或影像学表现而怀疑ILD。ILD的临床或影像学表现缺乏特征性，往往需要进行鉴别诊断。在鉴别诊断中应始终考虑潜在肿瘤疾病的进展，尤其是当已知有肿瘤相关肺部受累病史时。而且，由于SARSCoV-2相关疾病(COVID-19)的大流行，可能与药物性ILD的影像学和临床特征具有相似之处，因而COVID-19也应包括在鉴别诊断中。

　　目前已提出药物性ILD的诊断标准，以便于诊断。总体而言，抗HER2 ADC相关ILD的诊断应基于以下标准：(1)近期或正在接受抗HER2 ADC治疗;(2)提示ILD的临床、实验室和影像学表现;(3)排除其他可能的原因;(4)停药后临床表现改善;和(5)恢复给药后临床表现加重(通常不推荐，将进一步讨论)。

　　图2. 抗HER2 ADC相关ILD的诊断流程

　　抗HER2 ADC药物诱导ILD管理原则

　　目前尚无特定的ADC相关ILD指南，因而借鉴一般药物相关ILD指南和免疫治疗相关ILD管理指南，当怀疑或证实为抗HER2 ADC药物相关ILD时，应立即停药，并根据不良事件的CTCAE分级进行后续管理。

　　对于无症状病例(CTCAE 1级)，建议永久停用T-DM1，而DS-8201应暂停给药，如果不良事件完全消退，可重新开始给药(如果消退时间> 28天，则减少剂量);在有症状的病例(CTCAE 2级)中，建议永久停用T-DM1和DS-8201。SYD985的确证性试验(TULIPtrial)采用了类似的处理方法，有症状的病例需要永久停药，而无症状病例若不良事件完全消退，则可以重新开始治疗。其他新型抗HER2 ADC药物也很可能采用相似的策略，但尚不清楚这种策略是否在所有情况下都适用。理想情况下，应该随着对ILD认识的深入，探索出更加安全的用药策略以恢复ADC药物的治疗。

　　抗HER2 ADC药物诱导ILD的治疗

　　皮质类固醇是药物诱导ILD治疗的基础，应根据不良事件的严重程度调整剂量(分为无症状、中度或重度)。对于无症状病例(CTCAE 1级)，应在首次诊断时考虑口服皮质类固醇(泼尼松龙，0.5 mg/kg/d或当量)，并在至少4周内逐渐减量。对于中度病例(CTCAE 2级)，建议口服皮质类固醇，剂量相当于泼尼松龙，1 mg/kg/d，持续2-4周，然后在至少4周内逐渐减量。如果在3-5天内观察到恶化或无改善，可增加剂量(2 mg/kg/d)和/或转换为静脉给药。在重度病例(CTCAE 3级和4级)中，建议住院治疗，并应给予甲泼尼龙0.5-1 g/d或等效药物初始冲击治疗至少3天，随后给予皮质类固醇治疗，剂量相当于泼尼松龙1.0 mg/kg/d，2-4周，随后在至少4周内缓慢减量。

　　如果出现低氧血症，建议补氧。当不能排除潜在感染或预防继发性感染时，可考虑使用广谱抗生素治疗。

　　在长期使用皮质类固醇期间，支持性治疗也很重要，包括补充钙和维生素D、用于胃保护的质子泵抑制剂、降糖药和预防性抗真菌治疗。在皮质类固醇难治性病例中，可以考虑使用其他免疫抑制剂治疗，包括英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、静脉注射免疫球蛋白或环磷酰胺，这与免疫治疗药物引起相关肺炎的治疗相似。并且最近的证据表明，静脉注射免疫球蛋白具有显著的治疗获益。

　　抗HER2 ADC药物诱导ILD的随访

　　建议在首次诊断CTCAE 1级ILD时每周进行临床评价，包括病史、体格检查和脉搏血氧饱和度。应在1-2周内或根据临床指征重复影像学和肺科医生评价，包括肺功能检查，随后根据不良事件变化进行监测。如果发生临床、实验室和/或影像学参数恶化，应考虑CTCAE 2级事件的管理。

　　在CTCAE 2级事件中，应每2-3天重复进行临床和影像学评估。如果事件改善至CTCAE 1级或消退，则可降低频率。如果尽管接受了皮质类固醇治疗，但症状恶化或持续超过48至72小时，应考虑住院。CTCAE 3级和4级事件需要长期监测，并接受住院治疗。

　　未来方向

　　大多数ILD经过皮质类固醇及时治疗后会消退，正确和早期诊断药物性ILD是关键，而对医生和患者进行充分的教育是其中的关键。未来还需要探索ADC药物相关ILD的重点监测方案，如在最近报告的DS-8201临床经验中，实施了6周CT扫描和弥散功能评估的监测方案，患者获得了最佳治疗结果，没有出现因ILD导致的ADC药物治疗延迟或剂量减少。改善影像学诊断、探索最佳皮质类固醇用药方案也能带来更好的治疗结局。此外，还应探索药物基因组学的影响，尤其是采用拓扑异构酶I抑制剂作为有效载药的偶联物(例如，DS-8201)，因为药物基因组学检测已经成为应用伊立替康(也是喜树碱衍生物)时的标准检测。

　　总结

　　抗HER2 ADC药物的出现无疑是HER2表达肿瘤治疗领域中的重大突破，而其导致的ILD可能对这类药物的持续应用以及患者更大程度的治疗获益产生影响。需要强调的是，ILD可防可控，因此针对患者和医生进行广泛而适宜的教育必不可少。随着更多新型抗HER2 ADC药物的大型III期临床试验数据的积累，有必要针对该不良事件制定权威且规范的管理指南。此外，应积极探索准确诊断、最佳治疗以及合理监测ILD的有效策略，使得抗HER2 ADC药物的治疗获益最大化，以期改善患者的总体治疗结局。
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