免疫刺激剂临床设计新方向

PD-1胃癌适应症“复活”：联合化疗或是成功秘技

PD-1终于一扫此前在胃癌领域的阴霾，迎来了提振业界的好消息。5月初，默沙东Keytruda联合罗氏赫赛汀（曲妥珠单抗）和化学疗法的三联疗法获得FDA批准，用于治疗HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（GEJ）的新患者。Keytruda该适应症获得批准的试验设计经验非常值得探究，将会引发另一类药物——免疫刺激剂类药物临床试验设计的新思考。

决战胃癌，K药“三联”带来惊喜

默沙东的Keytruda在胃癌适应症方面的开发往绩不佳，曾经在新诊断和先前接受过治疗的患者中两项关键性试验中遭遇过失败。5月5日，该药物获得FDA对部分胃癌患者（HER2阳性）的加速批准，挽回了Keytruda在该领域的声誉。

Keytruda与罗氏的抗HER2主要药物赫赛汀和化学疗法联合使用，获得FDA批准，用于治疗HER2阳性的胃或胃食管交界腺癌的新患者。

有分析师表示，Keytruda提前批准是“积极的惊喜事件”。这一批准使Keytruda保留在胃癌市场上，对PD-1/L1抑制剂制造商而言显得格外重要。

在美国，每年约有10000名新诊断的胃/胃食管交界腺癌患者得到治疗，其中约四分之一是HER2阳性，这意味着3亿美元的市场机会。

FDA的决定基于Ⅲ期Keynote-811试验的中期数据。KEYNOTE-811是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，招募692例以前接受过全身治疗的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者。通过PD-L1表达（联合阳性评分[CPS]≥1或CPS<1），化疗方案（5-氟尿嘧啶[5-FU]加顺铂[FP方案]或卡培他滨加奥沙利铂[CAPOX方案]）和地理区域（欧洲/以色列/北美/澳大利亚，亚洲或世界其他地区）随机进行分组。患者被随机分配（1:1）接受Keytruda/曲妥珠单抗/化学疗法，或安慰剂/曲妥珠单抗/化学疗法。

中期分析对前264名随机分组的患者进行了客观反应率（ORR）和缓解持续时间（DOR）评估。结果显示，Keytruda/曲妥珠单抗/化学疗法组患者的客观反应率为74％；而接受安慰剂/曲妥珠单抗/化学疗法的患者为52％。接受Keytruda/曲妥珠单抗/化学疗法治疗的患者完全缓解率为11％，部分缓解率为63％；而仅接受安慰剂/曲妥珠单抗/化学疗法的患者完全缓解率为3.1％，部分缓解率为49％。

“复活”的关键点：重新设计试验

在较早的Keynote-062试验中，Keytruda+化学疗法在延长PD-L1阳性、HER2阴性疾病的一线患者的生命方面未能超过单独的化学疗法。业界分析人士当时提议，失败的原因可能是该试验的统计设计引起的。

此外，Keytruda单一药物在Keynote-061研究中作为二线治疗曾遭遇失败。这两次失败促使FDA外部专家小组在4月底以6:2投票赞成该机构取消对Keytruda用于三线胃或胃食管交界处腺癌的加速批准。

Keytruda新适应症的批准，使其具有与百时美施贵宝Opdivo竞争的资本。今年4月，FDA批准Opdivo联合氟嘧啶和铂类化疗药物，用于一线治疗晚期或转移性胃癌（GC）、胃食管交界（GEJ）癌、食管腺癌（EAC）成人患者，无论PD-L1表达状态如何。值得一提的是，Opdivo成为了第一种获准用于以前未经治疗的胃癌的免疫肿瘤治疗剂。

然而，Opdivo新适应症批准是基于Ⅲ期CheckMate-649试验的生命延长数据，该试验将Opdivo与化学疗法联合，并排除了患有HER2阳性肿瘤的患者。

尽管以前在HER2靶向药物中添加PD-1/L1抑制剂并没有取得太大的成功，但这次研究中，Keytruda/曲妥珠单抗/化学疗法取得了出乎意料的积极结果。

HER2免疫刺激领域打开新世界

该结果不仅与PD-1/L1抑制剂开发者有关，而且对目前正在对HER2抑制与免疫系统刺激联合疗法进行测试的其他项目同样具有重要意义，包括CD3增强T细胞接合剂以及更新一代的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）。甚至可能影响包括Pieris和Silverback在内的生物技术公司的药物开发战略。

近来，Pieris制药公司开发的抗HER2/4-1BB双特异性抗体PRS-343（cinrebafusp alfa）陷入困境。在2020年的一半时间里，该项目处于部分临床搁置状态，先前的Ⅰ期研究在HER2阳性肿瘤中仅获得了13％的缓解率。根据今年4月中旬在2021年美国癌症研究协会年会（AACR）第一阶段会议上的报告，在对42位受试者的评估中，客观反应率低至12％，即5例患者中只有1例为完全缓解。更糟糕的是，3例缓解患者（包括完全缓解者）已经发生了肿瘤复发。Pieris强调了PRS-343在免疫原性低和HER2低表达的肿瘤中具有活性的初步证据，但该项目难以与同类药物Enhertu竞争。Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）是由阿斯利康/第一三共共同开发，也是FDA批准的首款治疗HER2阳性转移性胃癌的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。

PRS-343与Tecentriq进行单独的Ⅰ期试验，而将PRS-343与礼来的Cyramza或Seagen公司的Tukysa联合使用的Ⅱ期试验将在夏天开始。

信达生物的抗PD-1/HER2双特异性抗体IBI315；以及来自Bolt Therapeutics、Silverback和诺华独立开发的3款ADC，则都使用TLR7和/或TLR8激动剂来刺激免疫系统。

联合化疗，或是成功秘技

Keynote-811试验结果显示的是，HER2拮抗作用和免疫系统激活联合可能在临床试验中取得成功的机会更高。但至关重要的是，也许还必须与化学疗法相结合形成三联疗法。

ISAC领域的某些项目正处于非常早期的单一疗法开发阶段，而其他项目正在与抗PD-1/L1抗体联合研究。但是，只有一项试验-Dragonfly/默沙东合作开发的DF1001也将化学疗法Abraxane（白蛋白结合型紫杉醇）纳入进来。

对于免疫刺激剂以及免疫刺激抗体偶联物的开发者来说，在临床试验设计中添加化学疗法或许是成功的秘密武器。