中药、生物类似药要不要加码？

“同通用名”医保自动支付

即将于9月1日起执行的《基本医疗保险用药管理暂行办法》中提到，《基本医疗保险药品目录》实行通用名管理，该目录内药品的同通用名药品自动属于基本医疗保险基金支付范围。这也意味着在省级带量采购试点中，“同通用名”背景下中药和生物制品相互取代。

无独有偶，8月14日，药品审评中心发布关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知，由此药品的可互换性再一次被热议。这对于中药和生物类似药的立项有何影响？

“可转换”与“可替代”

[问题] 集中采购属于“非医疗转换”，需要什么条件？

在化学药领域，专利过期原研药及仿制药属于化学结构稳定且单一的药品。但是，中药是多组分、多成分组成的药品，生物类似药属于大分子，三者是不同类型的药品。那么，中药和生物类似药真的能像化学仿制药取代专利过期原研药那样具备可互换性？

实现药品可互换，通常有“可转换”（switching）和“可替代”（substitution）两种形式。

“可转换”指的是处方医生决定用某种具有相同治疗目的的一种药物替换另一种药物。

“可转换”又涉及“医疗转换”和“非医疗转换”。“非医疗转换”通常是指由于集中采购等付款人绑定政策或临床供应可用性等客观原因，对临床医生的处方构成管理限制从而发生的转换。集中采购就属于“非医疗转换”。

“可替代”是指在不咨询处方医生的情况下，在药房层面分配一种药物而不是另一种等效药品“可互换”的可能性。

“自动替代”在化学仿制药是常见的，但中药之间、生物类似药和原研生物制品之间只能做到“高度相似”。

《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》更是定义了“相似性”——生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性上不存在有临床意义的差别。

中药“可互换”有障碍

[问题] 如何证明具有“可互换”的有效性和安全性？

同通用名中药的不同厂家生产对应的标准未必一样。同一通用名的产品都可以申报国家标准的部颁标准，但不同生产厂家的工艺生产、检测方法特别是有效成分的定量分析未必相同，这意味着起临床作用的关键有效成分未必一样。整体而言，标准相对较统一的产品是进入中国药典的中成药，其处方、制法、性状和检测方法基本一致，但即使进入药典，其标准不一定能完全定量。

以进入2015年版增补本的血塞通片、颗粒、胶囊为例。2019年发布的《关于血塞通胶囊、血塞通颗粒、血塞通片国家药品标准修订草案的公示（第4次）》中提到的血塞通胶囊标准，制法为“取三七总皂苷，加适量辅料混匀或制成颗粒，装入胶囊”。辅料适量意味着不同厂家可能有不同的辅料，就算辅料体系的成分类似，也会面临辅料用量不同的问题。最终结果是，不同厂家的药学部分可能存在差异。而化学药仿制药的要求是和专利过期原研药的辅料体系和辅料用量基本一致。

含量测定标准方面，2020年版药典对三七总皂苷和血塞通胶囊的要求如表1。而若以“三七总皂苷”这种相对成分比较确定的中药有效部位作为通用名，首先会遇到一种情况：总皂苷是皂苷类化合物的总称，往往含有多个不同的成分，鉴于成分太多，指纹图谱往往选择最有代表性且有一定药理作用的成分作为质量控制的检测物质，这意味着没有列入质量指标的成分组合很大程度是不同的。

值得注意的是，药典往往代表的是最低标准，往往是不低于一个百分比值，不同厂家可能在单一成分中各有高低，那么如何比较疗效呢？是否含量更高的产品对人体就更好？

此外，三七总皂苷的有效成分检测要求人参皂苷Rb1不少于24.0%，血塞通胶囊的人参皂苷Rb1不少于27.0%，高于提取物的标准要求。由此可见，一些中药提取物的关键成分可能低于制剂的关键成分，制剂在做质量控制时，往往需要提高相应成分质量才能在实际生产上达标。

上述都是关键因素，决定中成药之间是否具有“可互换”的有效性和安全性，因而都需要临床数据来证实。

生物类似药需要证明“可互换”

[问题] 临床试验高成本+集采断崖式降价，何解？

按《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》，生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定整体相似性。

前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，如二者微小的质量差异未发现对安全性、有效性和免疫原性等存在影响的，则可认为具有相似性。

如存在质量差异，且该差异对安全性、有效性和免疫原性等影响存在不确定性的；或体外生物学活性评价模型对体内行为和药效预测有限的，则应有针对性地开展扩展的药学比对试验，以及必要的非临床/临床比对试验，以评估并证明该质量差异对有效性和安全性的作用，不影响整体相似性。

如质量差异对临床安全性和有效性产生影响，则不宜按生物类似药进行研发。

由此可见，临床试验的研究结果才是决定是否“相似”的关键。

临床相似性评价包括PK相似性评价、PD和（或）PK/PD相似性评价、有效性相似性评价、安全性相似性评价和免疫原性相似性评价。这些评价可以在上市前一并研究。而在我国，只要上市获批了，就有可能面临进入国家级或省级的集中采购，药品价格面临腰斩。

结语<<<

综上所述，若中药和生物制品实施集中采购的模式，依然“唯低价是取”，那么企业只要满足药典最低指标进行成本控制，而这未必是中药和生物制品价格管理的最佳模式。

特别是对于一些已经完成中药大品种研究、从质量成分的指纹图谱到临床试验数据都建立一套完整标准的中药，更加不利。而且，这给行业一个不好的信号——完成全面的科学的质量和疗效分析也要面临价格竞争的压力，最终医保愿意买单的却是最低价但研究未透彻的中药。