CAR-T之外的小车大家庭-肿瘤头条

CAR-T自问世以来已经是一骑轻尘、傲视群雄，在免疫治疗中撑起了“细胞免疫”这面大旗，被称为“活着的药物”（Living Drug）。

在全球范围内，这个领域被两大巨头（诺华的Kymriah和吉利的Yescarta）掌控。这两个产品先后在美国获得FDA批准，也被欧洲CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）推荐，预计很快会获得批准。

在国内，除了异军突起的南京传奇外，已经有十几家公司在排队等待批准了。

CAR-T三大短板

虽然CAR-T如此红火，但是到目前为止，受益人群却不大。这里有几个限制性因素。

首先，可以用来制备CAR-T的特异性抗体有限。除了少数产品外，目前绝大多数产品是针对B-细胞表面抗原CD19，这也就把CAR-T的治疗对象局限于几种B-细胞淋巴瘤。

同时，细胞制备的困难和因此造成的昂贵价格，也使得这个产品很难普及化。据悉，到目前为止，诺华的Kymriah全球仅有数十人申请使用。

更重要的是，CAR-T治疗过程中最严重副作用是“细胞因子释放症”（Cytokines Release Syndrome，CRS），通俗地说就是“细胞因子风暴”。接受CAR-T治疗的患者都经历过不同程度的细胞因子风暴，最严重的直接导致患者死亡。这在美欧临床试验中已屡有发生。

这样的情况也促使研究人员寻求其他改进和替代的方法和技术。

改进尝试

1.“双重认证”减轻副作用

美国加州大学的Wendell A. Lim博士团队采用一种“双重认证”的方法来增加CAR-T细胞进攻的准确性。

他们在T细胞上增加了一个经过修饰的Notch蛋白。在正常情况下，如果遇到了配对的受体，Notch蛋白就会释放其胞内部分，这个游离出来的胞内部分就会进入细胞核，触发特殊蛋白的表达。Lim教授团队将Notch的胞外部分进行改造，使它可以识别某种肿瘤特异性抗原。同时，将胞内部分也进行了改造，使它可以特异性地激活在细胞内“预置”的CAR-T的表达。

也就是说，只有在Notch蛋白确认了一个“肿瘤标志物”后，细胞才表达CAR-T。即经过“肿瘤标志物”和CAR-T的抗原（如CD19）双重确认后，T-细胞才会对肿瘤细胞发起攻击。这就避免了伤及带有CD19的正常B细胞，也因此减轻了可能产生的严重副作用。事实上，在实验室试验中，只有同时表达两个“靶点”的癌症细胞才可能被杀死。

非常可喜的是，Lim教授实验室开发出来的这种新型CAR-T质粒可以很方便地在美国一家非营利机构AddGene购买到。这家机构由著名美籍华人科学家和企业家Kenneth Fan创立。

2.通用型低毒性CAR-NK　　

CAR-T另一个重要的限制性因素是CAR的载体T细胞本身。

杀伤性T细胞被认为是获得性免疫大军中最主要的一支部队，因此激活和扩增T细胞一直是免疫治疗关注的重点。T细胞在进攻肿瘤细胞时，会迅速释放出大量杀伤武器，同时释放出大量细胞因子。这就有可能造成严重的“细胞因子风暴”。

然而，我们的免疫系统中还有另一种杀伤性免疫细胞“天然杀伤细胞”（Natural Killer Cell，NK）。和T细胞不同的是，NK细胞是我们“固有免疫”系统中的主要战员，它的作用是进攻那些受到病毒感染的细胞或者处于“非健康”状态的细胞。

经过CAR的装饰，NK细胞会转身变为类似CAR-T的抗癌武器。但是，与T细胞相比，CAR-NK细胞释放细胞因子的力度要小得多，因此从临床角度来看也安全得多。

NK细胞的另一大优点是缺乏T细胞表面的TCR受体，也不在乎对方的HLA亚型。因此，很多公司都在研究如何开发通用性CAR-NK细胞来取代CAR-T。就在此前不久，加州大学圣地亚哥医学院（UCSD）和明尼苏达大学的研究人员从诱导多功能干细胞衍生而来的NK细胞经过CAR修饰在小鼠模型中表现出与CAR-T类似的抗癌效果。如果下一步临床也能获得成功，一种通用型低毒性的细胞免疫产品就可能独步市场。　

3.CAR-M锁定巨噬细胞M1状态

这个领域的另一个发展是把CAR安装到巨噬细胞上，形成“CAR-M”。

很多研究指出巨噬细胞在抗癌免疫中具有“双面性”。一方面，巨噬细胞是杀伤、吞噬、分解肿瘤细胞，并向T细胞和B细胞递呈肿瘤抗原的关键人物。但另一方面，它也可以进入一个修复功能状态，通过释放生长因子促进肿瘤细胞生长。

巨噬细胞的这两种不同功能状态被称为M1（杀伤）和M2（修复）状态。研究表明，具有较高M1/M2比例的人群更少发生肿瘤。因此，如果我们可以把巨噬细胞固定在M1状态就可以大大提高抗癌作用。

美国一家免疫治疗公司Carisma就是专门研究巨噬细胞的公司。他们的技术不但可以把巨噬细胞“锁定”在M1状态，还可以给巨噬细胞装上一个CAR，成为新型的“CAR-M”细胞来与CAR-T竞争。Crisma公司在不久前已获得5300万美元投资，社会对于寻求新型免疫治疗方法的迫切心情也由此可见一斑。

未来，这个小车家庭会变得越来越大。