密歇根大学医学院最新研究：研究人员规避了脑肿瘤亚型的抗辐射能力

这是个好消息，坏消息。患有脑肿瘤的患者有一种叫做IDH1的突变酶，通常比没有突变的患者寿命更长。但即使这些肿瘤最初攻击性较低，它们总是会复发。一个关键原因：肿瘤对放射治疗有抵抗力，并且具有侵袭性。

在一项新的研究中，密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现了一种在突变的IDH1中过度表达的基因。对人类细胞和一种新的小鼠模型的研究都表明，这种被称为ZMYND8的基因在抗辐射方面起着关键作用。当他们敲除该基因时，胶质瘤细胞对辐射治疗产生了反应。

密歇根医学院R.C.Schneider Collegiate神经外科教授Maria G.Castro博士表示：“这些肿瘤几乎总是复发，而且一旦复发，肿瘤就会变得更具攻击性。这一发现为我们治疗这些患者提供了一种新的治疗途径。这是一个非常有前途的新的治疗目标。”。卡斯特罗是该研究的高级作者，该研究发表在美国癌症研究协会的《临床癌症研究》杂志上。

研究人员使用了从突变IDH1胶质瘤患者的手术活检中获得的两种细胞培养物。用旨在阻断突变IDH1产生的代谢产物的抑制剂处理细胞。从那里，他们筛选了RNA，并发现了一种叫做ZYND8的基因。

研究第一作者斯蒂芬·V·卡尼（Stephen V.Carney）说：“在用mIDH1抑制剂治疗后，我们发现这个基因ZYND8被显著下调。它在突变的IDH1胶质瘤细胞中过度表达，但当你用抑制剂治疗细胞时，ZMYD8蛋白表达会下降。当这个基因下降时，细胞会变得对辐射敏感。”，卡斯特罗/洛文斯坦实验室的癌症生物学研究生。

ZMYND8被认为是DNA损伤反应的调节因子。放射治疗通过破坏DNA而起作用。当ZMYND8蛋白表达较高时，研究人员发现了辐射抗性。当ZYND8被敲除时，辐射导致DNA损伤并增加胶质瘤细胞死亡。

研究人员还开发了一种新的突变IDH1胶质瘤小鼠模型，该模型证实了敲除ZYND8使肿瘤对放射治疗敏感，从而提高了生存率。

研究作者Pedro R.Lowenstein，医学博士，博士，Richard C。施奈德学院密歇根医学院神经外科教授。

研究人员还将ZMYND8基因敲除与其他癌症药物相结合，如PARP和HDAC抑制剂。他们发现，这些其他药物协同作用，使细胞对辐射更敏感，这表明了联合治疗突变型IDH1胶质瘤患者的潜力。

需要更多的研究，但卡斯特罗设想与U-M生物界面研究所的同事合作，设计基于RNA的抑制剂，以靶向ZYND8，该抑制剂可以使用专门设计的纳米颗粒来递送，以跨越具有挑战性的血脑屏障。这是他们在之前的研究中已经测试过的技术。

其他作者：Kaushik Banerjee、Anzar Mujeeb、Brandon Zhu、Santiago Haase、Maria L.Varela、Padma Kadiyala、Claire E.Tronrud、Ziwen Zhu、Devarshi Mukherji、Preethi Gorla、Yilun Sun、Rebecca Tagett、Felipe J.Nunez、Mawu Luo、Weibo Luo、Mats Ljungman、Yayuan Liu、Ziyun Xia、Anna Schwenderman、Tinting Qin、Maureen A.Sartor、Joseph F.Costello、Daniel P.Cahill

这项工作的资金来源于美国国家卫生研究院的赠款R37-NS094804、R01-NS105556、R01-NS 122536、R01-NS122165、R01-NS124167、R21-NS123879、R01-NS076991、R01-NS-082311、R01-NSF096756、R01-UNS122234、R01-CA243916、T32-CA009676、PA18-906、儿童脑肿瘤基金会、Leah‘s Happy Hearts Foundation、Ian‘s Friends Foundation、Chad Tough Foundation、，为苏菲永远基金会微笑。

这项工作得到了罗杰尔癌症中心共享资源的支持：癌症数据科学、实验放射、流式细胞术、临床前分子成像、单细胞空间分析、组织和分子病理学。