圣犹达儿童研究医院最新研究：结构洞察力揭示了SPOP蛋白如何导致癌症

SPOP是前列腺癌症中突变最严重的蛋白质，在子宫内膜癌、子宫癌和其他癌症中起作用。尽管如此，SPOP突变是如何导致癌症的还不完全清楚。圣犹达儿童研究医院的科学家使用冷冻电镜（cryo-EM）捕捉了整个SPOP组件的第一个3D结构。今天发表在《分子细胞》杂志上的这项研究揭示了之前未知的SPOP界面，其中包含成簇的致癌突变。

SPOP的正常功能是控制细胞内某些蛋白质的水平。当SPOP通过突变而失调时，它会在细胞中引起显著影响，因为蛋白质水平发生改变，从而引发异常行为。SPOP可能不是点燃癌症的火焰，但如果管理不当，它可以点燃导火索。

“前列腺癌相关突变已经被很好地理解了，”圣犹德结构生物学系通讯作者Tanja Mittag博士说。“它们位于底物结合位点，阻止SPOP识别其底物。但在子宫内膜癌和其他癌症患者中发现的突变令人困惑。至少从以前的结构来看，突变位点似乎对SPOP功能并不重要。”

了解全局

使用低温电子显微镜测定SPOP的三维结构，使研究人员能够深入了解该蛋白在正常状态和癌症突变时驱动其功能的潜在机制。通过观察SPOP低聚物的组装方式，研究人员能够确定蛋白质区域之间的关键相互作用，这是以前从未见过的。这些正是子宫内膜癌中发生突变的区域。

“一旦我们掌握了SPOP的3D结构，我们就可以看到，已经丢失的拼图片段对于理解SPOP如何在癌症中发挥作用具有内在的重要性，”合著者、圣犹德结构生物学系博士Matthew Cuneo说道。“我们现在能够看到，我们最初认为的没有功能重要性的SPOP区域实际上是SPOP组装和生物学的关键。”

一个突变，戏剧性的影响

先前的研究表明，SPOP蛋白组装成长细丝。然而，科学家们可以断定，由于某些突变意外地影响了这一细丝，因此全貌尚未揭开。

例如，MATH结构域（SPOP中结合底物的部分）的突变影响了蛋白质在细胞中聚集和停留的倾向。研究人员还观察到单个突变如何显著影响蛋白质形成细丝。突变将MATH结构域锁定在适当位置的界面完全改变了蛋白质的组装，从单个细丝到具有交织MATH结构的双细丝。

使用冷冻电镜在纤维中发现这些额外的蛋白质界面有助于进一步解释SPOP突变如何导致癌症。

圣犹达结构生物学系第一作者Brian O'Flynn博士表示：“从更广泛的角度来看全长蛋白，让我们对突变如何影响SPOP有了更深入的理解。”。“仅仅从一个点突变产生的变化规模是巨大的。这是出乎意料的。”

新问题

该领域的研究人员已经试验了针对SPOP的MATH域的药物。现在可以开发专门针对子宫内膜癌中SPOP突变形式的药物。这项工作的一个含义是，有一天，有可能基于SPOP在细胞内的功能形式来区别靶向SPOP。

奥弗林补充道：“除了这项研究回答的问题之外，令人兴奋的是，对于询问SPOP的科学家来说，可能性真的打开了。”。