日内瓦大学最新研究：唤醒“休眠”细胞对抗癌症

十年前，小分子靶向疗法的出现彻底改变了转移性黑素瘤的治疗方法，前提是肿瘤携带突变以响应这些治疗。然而，尽管大多数患者可以看到明显的初始反应，但即使在最初的反应壮观之后，大多数患者也会复发。这些复发是由于“休眠”的持续细胞，对治疗无反应。日内瓦大学（UNIGE）和日内瓦大学医院（HUG）的一个研究小组已经证明，这些细胞表达了一种名为HuR的蛋白质。通过破译这种表达不足的机制并通过用酶抑制剂靶向它，该团队成功地降低了所有黑素瘤细胞的治疗抗性。这些结果发表在生物化学和生物物理研究通讯上，为转移性黑色素瘤和其他类型的实体癌开辟了新的治疗途径。

黑色素瘤是最危险的皮肤癌之一。它可能非常具有侵略性，它是由黑色素细胞（负责皮肤色素沉着的细胞）发展而来的。最初的肿瘤可以是浅表的，去除后预后良好，它也可以更深并且变得转移，即迁移到体内的其他器官。

在过去的十年中，由于所谓的小分子靶向治疗的出现-抑制肿瘤内精确机制以对抗它的药物-一半携带遗传特征的转移性黑色素瘤使其对这些药物，可以有效治疗，有时甚至可以根除。

日内瓦大学医学院医学系研究员、医院皮肤科主任拉斯汀·梅拉特解释说：“然而，尽管有如此惊人的初步反应，80%的患者会复发，而且这些复发往往发生在最初受影响的同一地点。”

涉及蛋白质调节细胞分裂

这种现象被称为“适应性抵抗”：某些癌细胞适应用于对抗它们的药物并导致疾病的复发。即使转移灶（因此构成这些肿瘤的细胞）似乎完全消失，也会发生这种情况。拉斯汀·梅拉特（Rastine Merat）说：“这是由于治疗后持续存在传统放射学工具无法检测到的所谓“休眠”恶性细胞残留物。“这些细胞除了不可见外，其特殊之处在于它们增殖缓慢，即使在初始治疗期间，这种特性也有助于细胞逃避治疗。”

先前进行的研究表明，在缓慢增殖的细胞中，一种调节许多控制细胞分裂的基因表达的蛋白质--HuR蛋白-表达不足。这与其中该蛋白质高度表达的快速增殖细胞形成对比。在2019年发表的一项研究工作中，Rastine Merat和他的团队建立了这种蛋白质表达不足与黑色素瘤细胞抵抗靶向治疗能力之间的联系。在他们最近的研究中，他们发现了一种特定的机制，该机制与该蛋白在可以用药物靶向的“休眠”细胞中表达不足有关。

抑制酶以防止复发

“在细胞中，信使RNA在蛋白质生产中起着核心作用。在HuR表达不足的少数细胞中，我们发现HuR的信使RNA被其他一些蛋白质捕获。这至少是其中一种机制通过使用化合物抑制两种激酶-酶-参与这种机制，UNIGE团队设法防止HuR表达不足，降低所有黑素瘤细胞抵抗治疗的能力。

“进行这项工作的最大困难是研究这种类型的细胞，由于它们的数量很少，而且HuR蛋白表达不足的状态在任何时候都是动态的和可逆的，任何细胞都难以检测和分析；即在任何时候，同一细胞可以开始增殖并翻转到这种蛋白质高表达的状态。”研究员解释说。为此，“我们自相矛盾地在黑色素瘤细胞中过度表达了这种蛋白质，这使我们能够更容易地检测到发挥作用的机制。”这一发现为黑色素瘤的治疗开辟了新的前景，但不仅如此。

拉斯汀·梅拉特（Rastine Merat）解释说：“黑色素瘤是一种典型的癌症：如果我们了解它，我们就可以理解许多其他类型的实体癌。”

对于研究人员和他的团队来说，“下一步将是鼓励制药业优化已鉴定激酶的抑制剂，-提高它们的稳定性和生物利用度-这是制药公司现在知道如何做的事情Rastine Merat总结说，非常系统的方式，至少对于这种类型的目标。”

参考资料：《Awakening 'dormant' cells to fight cancer》

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