Nectin-4 ADC冲刺！石药、迈威、科伦、百奥泰谁能打造国产之光？|免疫时间-肿瘤头条

　　Nectin-4正在成为制药企业逐鹿抗体药物偶联物(ADC)赛道的重要堡垒。

　　近日，石药集团在2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU2024)上公布了旗下靶向nectin-4 ADC SYS6002的I期临床剂量递增数据。

　　每年的ASCO GU是泌尿男生殖系肿瘤领域的学术盛会，会议都会展示该领域最具创新性的科学进展，并探讨泌尿男生殖系肿瘤未来的治疗方向。值得一提的是，ADC药物是本次会议全场瞩目的焦点。

　　2023年2月，石药集团附属公司石药巨石生物与Corbus Pharmaceuticals(简称“Corbus”)就SYS6002 (CRB-701)的开发及商业化订立独家授权协议。根据协议条款，石药巨石生物同意授予Corbus在美国、英国、加拿大、澳大利亚等一些国家在该地区开发及商业化该产品的独家授权，石药巨石生物将收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款、以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。总交易金额高达6.925亿美元。

　　可以看到，Nectin-4 ADC赛道日益火热，除了安斯泰来和Seagen联合开发并已获批的Padcev，众多药企都在布局。尤其是本土药企方面，包括迈威生物、石药集团、科伦博泰和百奥泰等都在发力，首款国产Nectin-4 ADC会花落谁家?

　　多种类型癌症高表达

　　Nectin-4能促进肿瘤增生、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移，在健康成人组织中的表达量非常低。然而，在多种类型癌症中，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌及卵巢癌，Nectin-4的表达被重新激活并有高表达量。

　　由于在癌症中的选择性表达，Nectin-4已成为有潜力用于治疗各种癌症的靶点。Nectin-4的正调控亦为一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物。近年来，膀胱癌发病率居高不下，而泌尿道上皮癌是膀胱癌中最常见的发病类型。由于Nectin-4存在于大多数泌尿上皮癌细胞表面，在正常组织中很少表达，因此可作为癌症发生的靶点。

　　SYS6002是石药公司研发的重组人源化抗Nectin-4 ADC，采用公司专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。

　　同时，该产品设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子及降低的药物抗体比率，以提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更佳安全性及疗效。2022年10月，SYS6002获CDE批准临床。临床前研究显示，该产品对多种癌症均显示较好的抗肿瘤作用。

　　本次在ASCO GU上公布的是一项单臂、开放、多中心的Ⅰ期研究，旨在评估SYS6002在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及PK特征;同时确定SYS6002的最大耐受剂量(MTD)和II期临床研究推荐剂量(RP2D);评价SYS6002治疗尿路上皮癌及其他Nectin-4表达阳性的晚期实体瘤的初步疗效。

　　截止至2024年1月11日，该研究共有18例入组至6个剂量组(0.2、0.6、1.2、1.8、2.7、3.6mg/kg)肿瘤类型包括尿路上皮癌、乳腺癌等，受试者年龄分布在35-76岁，72%为女性，入组前的中位治疗线数为5线。

　　试验数据显示，在0.2-3.6mg/kg剂量组均未观察到DLT事件;大部分与治疗药物相关的不良事件为1~2级，其中最常见的为干眼等眼部毒性和贫血;尚未发生神经周围病变及皮疹等不良事件。SYS6002在预计起效剂量下的ORR和DCR分别达到43%(3/7)和71%(5/7);在较低剂量组(1.2mg/kg)即出现PR;至截止日期时观察到的最长反应时间是11个周期(约10个月)，并仍在治疗中。

　　上述试验结果表明，SYS6002耐受性良好，在尿路上皮癌等晚期实体瘤中体现出了明确的疗效信号。目前，石药集团正在开展SYS6002更高剂量的剂量递增及扩展阶段的研究。

　　创新先锋冲刺国产首家

　　与HER2、Trop2和EGFR等热门ADC靶点相比，目前针对Nectin-4的靶向药较少，全球仅有一款ADC产品Padcev(enfortumab vedotin)获批上市。

　　Padcev是安斯泰来与Seagen联合开发的首款靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白Nectin-4的ADC药物，于2019年12月被美国FDA加速批准，用于治疗接受过PD-(L)1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者。2023年3月，CDE已受理Padcev同一适应症的生物制品上市许可申请(BLA)。

　　除了Padcev之外，临床上还有很多在研的Nectin-4 ADC药物。面对国内该靶向药物的治疗空白，包括迈威生物的9MW-2821、科伦博泰的SKB410、百奥泰的的BAT-8007等都在发起冲刺。

　　2024年1月，迈威生物在clinical trails网站上，登记了靶向Nectin-4的ADC药物9MW2821 III期临床试验，在既往接受过 PD-(L)1 抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌和化疗进行对比，该临床预计将从2024年1月开始，计划入组420人。

　　9MW2821 是国内首个、全球第二个获批进入临床试验的靶向 Nectin-4 ADC 创新药，基于链间定点偶联技术开发，由特殊设计的连接子、新颖的抗体分子以及细胞毒性药物 MMAE 共同组成，具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性，以及更加均一的组分，更加均一稳定的结构，更加优异的肿瘤递送能力。

　　目前9MW2821已有超过 250 例受试者入组，截至 2023 年 12 月 5 日，在II期临床1.25mg/kg 剂量组下，单药治疗晚期尿路上皮癌患者的 ORR 和 DCR 分别为 62.2% (95%CI:44.8%-77.5%)和 91.9% (95%Cl: 78.1%-98.3%)，中位 PFS 为 6.7m (95%Cl: 3.8-NR)。该项目已有多项临床研究同步开展，在多个癌种中已观察到了具有前景的抗肿瘤活性和良好的安全性。

　　同时，SKB410是由科伦药业研发的一款 Nectin-4 ADC，于2022年12月首次在国内递交临床试验申请，并于2023年2月份获批临床。目前，科伦药业正在进行一项多中心、开放标签、多剂量发现和扩展I 期研究，旨在评估SKB410注射用于晚期实体瘤患者注射的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤疗效(NCT05906537)。

　　BAT8007 是百奥泰开发的靶向 Nectin-4的ADC药物，通过自主研发的可剪切连接子将重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂连接而成，于去年获批临床，拟开发用于实体肿瘤治疗。

　　BAT8007目前正在开展一项多中心、开放、剂量增加和剂量扩大的 I 期临床研究(NCT05879627)。来自中国、美国、澳大利亚等地研究中心的约169~292名患者将入组。在剂量增加阶段，采用加速滴定和“3+3”剂量增加设计，探讨晚期实体瘤患者注射用BAT8007的安全性、耐受性和PK特性。在剂量增加测试期间，根据先前的研究数据选择合适的剂量以进行扩展研究。

　　在ADC药物的基础上，也有企业开始差异化创新。BT8009是由Bicycle Therapeutics将优化后的双环(Bicycle)通过可裂解接头与细胞毒素单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联而得的靶向Nectin-4的多肽偶联药物(PDC)药物，在体内啮齿动物模型中表现出强大的抗癌活性。

　　BT8009在临床前肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，适用于多种癌症适应症，并且在临床前安全性研究中耐受性良好。在几种不同的CDX或PDX模型中，BT8009显示出与Padcev相同或更好的肿瘤消退活性，尽管通常使用比文献中描述的更高的剂量。在NSCLC模型中，BT8009提供了比Padcev更快，更大的肿瘤消退。在TNBC模型中，BT8009的回归速度更快。在 PDX 中NSCLC模型，而Padcev和BT8009的消退率和程度相当，BT8009队列在治疗停止后35天没有再生，但Padcev组显示肿瘤再生。

　　虽然安斯泰来和Seagen开发的Padcev已在市场上抢占了先机，但国内各家药企的表现也是颇为亮眼，随着ADC技术的成熟，相信未来会有更多的针对性药物被开发出来，未来谁有机会能够“弯道超车”，拭目以待。