CLDN18.2 ADC药企必争！信达、康诺亚、荣昌、君实等创新势力谁最亮眼？|免疫时间-肿瘤头条

　　紧密连接蛋白18.2(Claudin18.2，CLDN18.2)靶向药物研发已进入多个药物类型相互竞逐的阶段。

　　2月2日，信达生物在clinicaltrials.gov网站注册了其重组人源抗CLDN18.2抗体药物偶联物(ADC)候选产品IBI343单药治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性胃癌的多中心Ⅲ期临床试验(G-HOPE-001)。值得一提的是，这也让IBI343成为全球首款进入Ⅲ期临床阶段的CLDN18.2 ADC新药。

　　2016年ASCO年会的惊艳亮相，使得CLDN18.2一举成为消化系统肿瘤的热门靶点。目前，CLDN18.2靶点已经引得安斯泰来、阿斯利康、罗氏多家制药巨头下场布局。在全球范围内，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC以及CAR-T细胞产品等多种药物类型均处于临床开发阶段，但目前暂无产品获批上市。

　　今年1月初，安斯泰来的CLDN18.2单抗zolbetuximab因第三方工厂生产缺陷未解决，不能在原定的PDUFA日期前获得美国FDA批准，距离上市只差临门一脚。不过，美国FDA并未对该药的临床数据提出任何疑问，这也让同靶点ADC的开发更具看点。随着信达生物的CLDN18.2 ADC候选产品IBI343也进入Ⅲ期临床试验，这条细分赛道的竞争将愈发热烈。

　　IBI343打头阵

　　信达继续扩大研发优势

　　胃癌是起源于胃部的恶性肿瘤，也是我国最常见的恶性肿瘤之一。数据显示，我国每年新发胃癌超40万人，约占全球新发病例总数的50%。然而，我国早期胃癌占比较低，不足20%，大多数患者发现时已是进展期胃癌。尽管胃癌的靶向治疗已经取得了一定的进步，但相比非小细胞肺癌、乳腺癌等靶向治疗非常成熟的瘤种来说，依然具有明显的局限性。

　　CLDN18.2是Claudin蛋白家族中的一员，具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用。在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，但却在胃癌、胰腺癌、管食道腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中呈现高表达的现象。这一高度特异及细胞膜表面表达特点，使得CLDN18.2成为实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

　　2021年6月，信达生物与龙沙(Lonza)旗下一家专注于ADC药物开发的生物科技公司Synaffix B.V.签订首次ADC技术许可协议，基于Synaffix提供的专有ADC技术，信达生物进行了一款同类最优CLDN18.2 ADC候选药物IBI343的开发并推进至I期临床研究。作为信达生物管线中第一个进入临床阶段的ADC候选产品，IBI343备受业界关注。

　　BI343与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应。

　　在CLDN18.2低表达和高表达的荷瘤药理学模型中，IBI343均展现出了良好抗肿瘤活性，同时在临床前模型中安全性特征良好，整体安全性可控。目前，IBI343在澳大利亚进行临床Ⅰ期研究(NCT05458219)，以评估IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步有效性，并确定最大耐受剂量(MTD)和/或II期推荐剂量(RP2D)。

　　而信达生物这次注册的是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，以比较IBI343单药治疗与研究者选择的治疗在先前治疗过、CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的受试者中无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究计划入组450例相关胃癌患者，预计2026年5月初步完成。

　　2023年12月，信达生物与Synaffix宣布扩大ADC技术许可协议。根据此次扩大协议，信达生物将通过Synaffix的ADC核心技术平台，开发至少一款具有同类最佳潜力的ADC项目。信达生物将负责ADC项目的研究、开发、制造和商业化。Synaffix将获得合作首付款，并有资格获得潜在里程碑付款和基于商业净销售额的特许权使用费。

　　目前，信达生物已有10款产品在国内获批上市，包括多款生物类似药、PD-1抑制剂信迪利单抗、BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼等。在BI343打头阵后，随着与Synaffix的合作进一步深入，信达生物有望在ADC领域继续扩大优势。

　　在研同靶点药物超130款

　　本土创新势力领衔ADC

　　智慧芽新药情报库数据显示，全球针对CLDN18.2靶点的在研药物超过130款，单抗、CAR-T和双抗这三类药物居于前三位。而在当下属于研发焦点的ADC领域，靶向CLDN18.2的ADC同样多达20余款。除了信达生物的IBI343外，康诺亚的CMG-901、礼新医药的LM-302、石药集团的SYSA-1801、君实生物的JS107、荣昌生物的RC-118、恒瑞医药的SHR-A1904等在研药物同样已进入临床试验阶段。

　　康诺亚的CMG-901是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向CLDN18.2的全新重组人源化单克隆抗体偶联药物，由抗CLDN18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E(MMAE) 组成。CMG-901由KYM Biosciences Inc.所有，其是由康诺亚(70%所有权)和乐普生物(30%所有权)成立的合资企业，旨在共同开发、生产和商业化CMG-901。

　　2023年2月，康诺亚和乐普生物共同宣布与阿斯利康就CMG-901达成全球独家授权协议。根据许可协议，KYM Biosciences Inc.获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。阿斯利康获得CMG-901研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。

　　2023年11月，CMG-901治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议(ASCO Plenary Series)上以口头报告形式发布：89例可评估的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的客观缓解率(ORR)为33%，确认的疾病控制率(DCR)为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期(mPFS)为4.8个月，中位总生存期(mOS)尚未达到。

　　礼新医药开发的LM-302能特异性靶向CLDN18.2阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)，以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。早在2021年，LM-302就获得美国FDA授予的的三项孤儿药资格认证，分别针对胰腺癌，胃癌及胃食管交界部癌和胆管癌。

　　2022年5月，礼新医药以超过10亿美元的重磅交易将该药授权给如今已被BMS收购的Turning Point。2023年3月，康方生物宣布与礼新医药携手共同推进PD-1/VEGF双抗AK112联合LM-302针对相关实体肿瘤的一系列临床研究。此项合作将在中国大陆范围内开展，包括治疗晚期消化道肿瘤的II期临床试验，以及相关的研究者发起的临床研究，用于确认联合治疗的剂量和给药频次、安全性及有效性。

　　在2023年ASCO年会上，石药集团以壁报形式展示了SYSA-1801治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究成果。该研究21例受试者可评估疗效，其中包括17例胃癌受试者，胃癌人群的ORR和DCR分别为47.1%和62.7%。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA-1801治疗后获得持久的PR，至截止日期时已经长达44周。

　　此外，荣昌生物开发的RC118是国内申报临床的第3款CLDN18.2 ADC，也是其第4款ADC产品。2023年4月，RC118联合PD-1单抗在CLDN18.2表达阳性局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ/Ⅱa期临床研究，正式获得CDE批准。君实生物自主研发的JS107拟开发用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤，2022年3月在中国获得临床试验批准，I期临床研究入组正在进行中。恒瑞医药开发的SHR-A1904当前也正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验，2023年10月，恒瑞医药与默克达成该药的独家合作。

　　CLDN18.2作为胃癌重要靶点，可谓是全球药企必争，但本土创新药企已然走在前列。同时，CLDN18.2也是为数不多的单抗成药的靶点，其确定性已得到临床试验的证实，获批上市指日可待，如今作为ADC被重点开发，其临床前景更加值得期待。