国产FGFR抑制剂突围！药捷安康、和誉、诺诚健华等能否超越豪强？-肿瘤头条

　　在近日收官的2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上，本土创新药企药捷安康通过口头报告和多项壁报公布了旗下Tinengotinib(TT-00420)针对胆管癌(单药)、胆道系统肿瘤(联用)的最新研究成果。

　　据了解，Tinengotinib是一款由药捷安康自主研发、全球注册性临床阶段的创新激酶谱选择性小分子激酶抑制剂(FGFR1-3抑制剂)，可以通过靶向肿瘤细胞和改善肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。

　　事实上，早在药捷安康此前公布的临床前模型和包括胆管癌 (CCA)患者(pts)的I期试验中，Tinengotinib就已经展现初了其与FGFR具有独特的结合特性。作为一种多靶点激酶抑制剂，Tinengotinib通过其独特的FGFR结合机制避开了其他FGFR抑制剂所面临的获得性抗药性问题。它对FGFR2的高亲和力，由于独特的3个氢键相互作用，使其成为治疗FGFRi耐药性胆管癌的有力选择。

　　目前，在全球范围内，FGFR抑制剂经治耐药的胆管癌人群尚无有效治疗手段。这次2024ASCO-GI上，药捷安康通过口头报告形式展示了tinengotinib针对既往经FGFR抑制剂治疗后获得性耐药的胆管癌患者令人兴奋的II期临床中期研究数据(ORR 40%，DCR 90%)，再次验证了该药的治疗潜力。

或解决FGFR抑制剂经治耐药

　　胆管癌是肝脏常见恶性肿瘤之一，据沙利文报告，2021年全球胆管癌新发病人数超过26万人。目前，患者经过系统性化疗、FGFR抑制剂治疗后大多会发生疾病进展，《美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南(NCCN Guidelines)》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南》针对该部分患者尚无标准疗法推荐，很多患者选择再次化疗，疗效和安全性均较差。

　　成纤维细胞生长因子(ﬁbroblast growth factors，FGFs)结合其受体(ﬁbroblast growth factor receptors，FGFRs)可以激活其调控的下游信号通路，在促分裂(胚胎发生、生长发育等)和非促分裂(神经调节、代谢调节等)等生物学过程中起着重要作用。在促分裂通路中，FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，FGFR通路促分裂作用不受控制，则肿瘤随之产生。因此，若肿瘤因FGFR高表达或者基因突变导致，则可以通过抑制FGFR通路的促分裂作用就可以抑制肿瘤发展。

　　目前，已获批上市和在研的FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和高选择性FGFR抑制剂。全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元，高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模。

　　本次在ASCO-GI上发布多项研究数据的Tinengotinib，正是一款FGFR抑制剂产品。研究数据显示，针对过往接受过其他疗法(包括免疫疗法)治疗的晚期胆道系统肿瘤患者，Tinengotinib联合阿替利珠单抗治疗的疗效可评估患者(N=9)ORR达到33.3% ，DCR为77.8%。在3例达到PR的患者中，1例患者肿瘤缩减达52.9%，且已持续治疗超过9个月，目前该例患者仍在继续治疗中。

　　在另一项评估Tinengotinib单药治疗晚期转移性胆管癌患者的疗效和安全性的II临床试验中，该药也展现出了积极数据。该研究纳入了48名患者，针对具有FGFR2融合(s)且之前使用FGFR抑制剂(FGFRi)出现原发进展的11名患者中，其中1名患者(9.1%)达到了部分缓解;具有FGFR2融合(s)且之前对FGFRi治疗出现耐药(获得性耐药)的8名患者中，有3名(约37.5% )达到了部分缓解;具有非融合FGFR改变(s)的11名患者队列中，有3名(约33.3%)患者也达到了部分缓解。但在FGFR野生型(FGFRwt)试验队列中没有观察到部分缓解的患者。

　　有分析指出，凭借对于FGFR2融合/重排以及FGFR2关键耐药突变的高抑制活性，Tinengotinib有望成为全球首个能够解决FGFR抑制剂经治耐药问题的处于注册临床阶段的化合物，将填补胆管癌诊疗指南的后线治疗空白。同时，Tinengotinib独特的靶点组合和作用机制能够有效治疗高度异质性肿瘤。

　　事实上，这并非Tinengotinib的首次亮相。在2023年ASCO年会上，药捷安康就曾公布了Tinengotinib的Ib/II 期试验结果。该研究评估了157名晚期或转移性实体瘤患者接受Tinengotinib单药治疗的疗效和安全性，展现出了该在研产品在多种实体瘤领域的治疗潜力。数据显示，Tinengotinib单药治疗的整体缓解率(ORR)为14.5%，疾病控制率(DCR)为64.5%。Tinengotinib显示出在不同肿瘤类型中的潜力，尤其是在前列腺癌中的ORR为50%，激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的ORR为33.3%，三阴性乳腺癌的ORR为37.5%。

　　目前，Tinengotinib已经在中美两地开展了多项针对胆管癌、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤的临床试验，并获得了美国FDA授予的用于治疗胆管癌的“孤儿药认证”及“快速通道资格认证”，亦被中国NMPA批准纳入“突破性治疗品种名单”(BTD)。随着临床研究进展积极，Tinengotinib将加快走向临床。

FGFR靶向药物研发百花齐放

　　作为黄金赛道，FGFR抑制剂的市场竞争愈发白热化。近期，强生也对外宣布旗下FGFR小分子抑制剂Balversa (erdafitinib)获得美国FDA完全批准，用于治疗局部晚期活转移性尿路上皮癌(mUC)成人患者。据悉， Balversa早在2019年便获得FDA加速批准，是首个获批的口服FGFR激酶抑制剂，也是用于治疗带有FGFR变异mUC患者的首款靶向药物。

　　这一批准决定是基于临床III期试验(THOR)的积极结果。该试验是一个随机、开放标签、多中心的研究，入组的mUC患者带有特定的FGFR遗传变异，且在接受一线或二线治疗期间或之后发生疾病进展。THOR试验结果显示，用于二线治疗时，对比化疗，在之前接受过PD-1或者PD-L1抑制剂治疗的患者中，Balversa改善患者的总生存期，并降低其死亡风险达36%。接受Balversa治疗患者的中位生存期比接受化疗的患者长4个月。

　　事实上，FGFR抑制剂作为重磅的细分赛道，全球范围内除了强生的Balversa以外，还有Incyte公司的Pemazyre(佩米替尼)和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq(Infigratinib)等获批上市产品，以及多款潜力在研管线。有公开数据显示，全球目前正在招募入组的FGFR靶点临床研究超过90项，覆盖胃癌、食道癌、乳腺癌、肺鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌等多个实体瘤，其中也不乏直接针对全实体瘤的临床试验。

　　其中，由Incyte公司研发的佩米替尼早在2020年4月就被美国DA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。值得一提的是，佩米替尼被信达生物于2018年引进，并在2022年4月于中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

　　据悉，佩米替尼在中国的获批上市主要基于有两项临床研究：一项为在海外的多中心的研究FIGHT202，客观缓解率(ORR)为37.0%;另一项是在中国进行的多中心研究CIBI375A201，客观缓解率(ORR)为50%。

　　值得关注的还有Infigratinib，这是一款创新型、口服、FGFR1/2/3选择性强效抑制剂，2021年5月被美国FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。2020年8月，联拓生物宣布与BridgeBio建立战略联盟拓展中国及其他亚洲主要市场，并引进Infigratinib。

　　本土药企方面，和誉医药的FGFR产品也展现出了强势的治疗潜力。在2023年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上，和誉医药公布了其FGFR4抑制剂irpagratinib(ABSK011)在晚期肝细胞癌患者的首次人体试验临床数据。在这次发布的临床1b期试验中，irpagratinib在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的初步疗效和安全性，其中在每日两次给药队列27例经治受试者中ORR达40.7%，取得了令人鼓舞的临床数据。

　　2023年4月，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，再鼎医药和安进已经启动了创新型、靶向FGF家族FGFR2b的人源化同源异构体选择性单克隆抗体bemarituzumab的一项国际多中心(含中国)Ⅲ期临床研究，针对的适应症为FGFR2b过表达的未曾接受治疗的晚期胃及胃食管交界部癌(GEJ)。根据安进此前公布的数据，在所有随机患者中，bemarituzumab联合化疗的中位OS为19.2个月，而单独化疗的中位OS为13.5个月(n=155)，试验组的中位总生存期延长5.7个月。在一项探索性预先指定的亚组分析中，在10%的肿瘤细胞通过免疫组化(IHC)过表达FGFR2b的患者中，bemarituzumab的中位生存期达到了25.4个月(vs 11.1个月)。

　　除此以外，诺诚健华的ICP-105和ICP-192、海正药业的HS236、贝达药业的BPI-43487以及首药控股的SY-4798等FGFR抑制剂，均在临床试验中积极探索。尽管FGFR抑制剂的临床潜力广阔，但脱靶带来的副作用、耐受性等问题也是阻碍其临床研发进展的重要原因。如曾经在临床进展上较为领先、由拜耳开发的Rogaratinib，就因未能改善结果，被提前终止相关临床试验。赛道已经火热，竞争差异化也已显现，但后续发展如何，仍旧需要时间去验证。