CD38单抗冲刺MM！赛诺菲、天境等能否越过强生的“高墙”？|医药经济报-肿瘤头条

　　近日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，赛诺菲递交的艾沙妥昔单抗注射液上市申请已获得受理，拟定适应症为治疗多发性骨髓瘤(MM)患者。

　　据了解，艾沙妥昔单抗(isatuximab，商品名：Sarclisa)是一款靶向CD38的新型单克隆抗体。早在今年2月，艾沙妥昔单抗就依托“港澳药械通”政策，先行引入香港大学深圳医院，其联合泊马度胺和地塞米松的治疗方案可用于治疗既往接受过至少2种治疗(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)的MM成人患者，以及联合卡非佐米和地塞米松的治疗方案可用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

　　公开资料显示，目前国内获批的CD38单抗仅有一款药物，为强生旗下在2019年获批上市的达雷妥尤单抗，主要适应症也是针对MM。随着赛诺菲等其他玩家的同靶点药物加速冲刺国内上市，MM这一细分领域的市场格局或将发生变化。

触发不同作用机制打破桎梏

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，全球每年有超过13万例新确诊患者，且在诸多国家都是排在血液系统第二位的常见恶性肿瘤。尽管拥有可用的治疗方法，但MM在现阶段仍是一种无法治愈的高度异质性疾病，5年总生存(OS)率约为55%。

　　由于MM无法治愈，大多数患者会复发，晚期复发患者更常陷入“后线缺药”困境。公开数据显示，在中国，多发性骨髓瘤的总体发病率为1.6/10万。与西方国家情况相比，中国患者在诊断时已达晚期的比例更高，高危患者数量更多。

　　有既往研究表明，属于Ig基因超家族成员的CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，配体为CD31。研究发现，CD38与配体CD31相互作用，在调节细胞迁移、受体介导的粘附以及信号传导中扮演着重要角色。值得注意的是，CD38在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面呈现低表达状态，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面呈现高表达状态，这也让CD38成为治疗MM的热门靶点。

　　在MM细胞上,CD38呈高水平表达，是多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。本次赛诺菲申请的艾沙妥昔单抗正是一款靶向MM细胞上CD38受体的特异性表位，其可触发多种不同的作用机制，包括程序性肿瘤细胞死亡(凋亡)和机体免疫反应调节。

　　早在2020年3月，艾沙妥昔单抗就已经获得美国FDA批准上市，联合泊马度胺和地塞米松治疗既往至少接受过2线以上疗法(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)的复发性难治性多发性骨髓瘤成人患者。2021年3月，艾沙妥昔单抗获FDA批准扩展新适应症，联合卡非佐米和地塞米松用于既往接受过1-3线治疗的R/R MM成人患者。

　　根据此前披露的信息来看，经全球III期临床IKEMA研究结果证实，艾沙妥昔单抗可为患者带来具有临床意义的获益：与卡非佐米、地塞米松(Kd)治疗组相比，联用艾沙妥昔单抗与Kd的方案组患者的中位无进展生存期(PFS)达到35.7个月，降低复发与死亡风险42%;同时显著改善了R/R MM患者的缓解深度(≥完全缓解率44.1%);根据III期ICARIA-MM研究数据，与标准治疗方案(泊马度胺-地塞米松)相比，艾沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松可显著延长无进展生存期(中位PFS：11.53个月 vs 6.47个月)，同时显著提高了总缓解率(ORR：60.4% vs 35.3%)。

　　根据中国药物临床试验登记与信息公示平台的信息，赛诺菲正在开展艾沙妥昔单抗的多项国际多中心(含中国)III期临床研究，包括：艾沙妥昔单抗联合来那度胺和地塞米松与来那度胺和地塞米松治疗高危冒烟型MM患者的III期临床研究;比较艾沙妥昔单抗皮下与静脉给药联合泊马度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性MM成人患者的III期临床研究;艾沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松联合治疗不适合移植的新诊断MM患者的III期临床研究。

　　值得关注的是，赛诺菲此前还与黑石生命科学(Blackstone Life Sciences)达成一项战略性合作，后者将支付高达3亿欧元，用于加速全球关键性研究和临床开发项目，以评估艾沙妥昔单抗皮下制剂配方用于治疗MM患者。可以预见的是，CD38单抗的市场竞争将迈向新的起点。

后来者加速竞逐百亿赛道

　　CD38单抗在治疗MM领域存在的巨大潜力，正在吸引着一众跨国药企以及中国本土企业加快步伐追赶。

　　强生的达雷妥尤单抗是全球首个获批上市的人源化抗CD38单抗，一方面可直接与CD38结合，通过ADCC、CDC、ADCP等多种机制诱导肿瘤细胞快速死亡;另一方面通过调节免疫微环境，激活免疫细胞CD8+毒性T细胞、CD4+辅助T细胞，持续促进骨髓瘤细胞死亡。

　　自2015年问世以来，从单药治疗到多药联用，从后线治疗到前线治疗，达雷妥尤单抗已多次获得美国FDA批准扩展治疗MM患者的适用范围。目前，达雷妥尤单抗已经在FDA获批了多项适应症，涵盖一线到末线MM的治疗。在国内，达雷妥尤单抗于2019年7月和2021年4月先后获批单药三线治疗R/R MM和联合来那度胺/地塞米松或硼替佐米/地塞米松二线治疗MM。

　　值得关注的是，在中国，达雷妥尤单抗皮下注射剂于2021年10月通过优先审评获得批准上市，用于与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合用药，治疗新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。今年5月，达雷妥尤单抗皮下注射剂又获批MM新适应症。数据表明，皮下注射的全身性用药相关反应发生率较静脉降低1/3，而且皮下注射仅需3-5分钟便可完成，显著缩短了静脉滴注给药时间。随着适应症的不断拓宽，达雷妥尤单抗的销售额也逐步攀升。

　　强生披露的半年报显示，2023年上半年其总营收超过500亿美元，成为营收第一的药企。其中，仅达雷妥尤单抗就为强生贡献了46.95亿美元销售收入，占比强生肿瘤业务收入超过一半(2023H1免疫和肿瘤收入为85.1亿美元)，全年销售有望突破百亿，市场表现十分强劲。

　　国际制药企业方面，除了强生的达雷妥尤单抗和赛诺菲的艾沙妥昔单抗外，武田开发的TAK-573也在紧随其后。

　　据悉，TAK-573的创新之处在于其将刺激免疫反应的干扰素α2b融合在靶向CD38的单克隆抗体的Fc端，旨在将减毒的干扰素α2b片段递送至表达CD38的细胞。结构上的独到设计让TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，由于CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，也显著降低了该药脱靶结合风险和发生毒性的可能性。

　　在治疗R/R MM的Ⅰ期临床试验中，TAK-573能够显著提高骨髓中被激活的CD8阳性T细胞数目。根据ClinicalTrial网站信息，武田目前正在开展一项评估TAK-573在难治性MM患者中的安全性、耐受性、功效、药代动力学和免疫原性的Ib/II期研究。

　　此外，TAK-573治疗实体瘤的临床试验也在如火如荼地进行中。在2022年的ASCO大会上，武田公布了TAK-573在治疗转移性实体瘤Ib/II期研究(NCT04157517)中剂量递增阶段的安全性、药代动力学、免疫原性、药效学(PD)和初步疗效数据。在14例可评价疗效的患者中，7例的最佳缓解为疾病稳定，包括1例目标病灶缩小21%的皮肤黑色素瘤患者。

　　上述研究认为，TAK-573在0.1-1.5 mg/kg的剂量范围内对实体瘤患者具有可控的安全性。根据对整体数据的评估，研究者将II期推荐剂量确定为1.0 mg/kg，三周给药一次，并将在选定的肿瘤类型中联合免疫检查点抑制剂进行试验。TAK-573的联合方案会否再展现更佳数据，尚需时间验证。

　　在CD38单抗领域，目前进展最快的本土企业是天境生物。2017年11月，天境生物从MorphoSys获得了CD38单抗菲泽妥单抗(TJ202/MOR202)在我国的独家开发和商业化权益。2022年6月，天境生物宣布，其已完成菲泽妥单抗治疗三线MM的注册性临床试验，并已完成二线MM的III期临床试验的全部患者入组，进入最后临床评估阶段。据悉，天境生物正在美国开展TJ210/MOR210治疗肿瘤的I期临床研究。目前，菲泽妥单抗在中国已进入商业化的冲刺阶段。

　　而尚健生物的SG301则是首个由本土药企自主研发的CD38单抗。2020年7月，SG301获批开展临床试验，目前正处于临床Ⅰ期。除单抗外，尚健生物亦在布局双抗药物。2021年11月，尚健生物宣布其自主研发的全球首个靶向CD38/CD47双抗SG2501获美国FDA批准开展临床研究。临床前研究显示，SG2501抗肿瘤作用明确，安全性可控。

　　尚健生物的SG2501并不是孤例，更多本土药企已经开始布局CD38的双抗靶点。Y150是友芝友生物一款靶向CD3×CD38的双抗药物，通过靶向CD38抗原和CD3抗原，将T细胞招募至肿瘤细胞处，激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤。Y150基于友芝友生物的YBODY平台构建，YBODY一条链为正常轻/重链，另一条为单链抗体scFv，形成异源二聚体以解决轻/重链的错配问题。2021年5月，Y150启动Ⅰ期临床，拟开发适应症为MM。

　　与此同时，CD38的探索也逐渐扩展到了CAR-T疗法上，在2019年ASH大会，武汉协和医院的胡豫和梅恒教授报告了一项针对BCMA和CD38双靶点的CAR-T细胞疗法治疗R/R MM的Ⅰ期剂量递增试验结果。数据显示，在22例患者中，ORR达90.7%，sCR达67%。不良事件反面，未观察到3级及以上的剂量限制性毒性和神经毒性，3级及以上CRS风险达25%。

　　达雷妥尤单抗在MM领域的成功示范在全球范围内掀起了对CD38靶点的研发浪潮，后来者在现阶段已纷纷上阵单抗皮下制剂、双抗、CAR-T产品，谁将“弯道超车”分食强生的市场蛋糕，仍待时间作出回答。

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