HIF-2α抑制剂攻下肾细胞癌！贝达、瀚森等能否复制默沙东奇迹？|免疫时间

　　近日，默沙东对外宣布，旗下HIF-2α抑制剂产品Belzutifan(商品名：Welireg)获美国FDA批准用于治疗接受过PD-(L)1药物和抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者。

　　Belzutifan是一种口服缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，可以减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。值得一提的是，Belzutifan也是全球首款(First-in-Class)获得监管机构批准的HIF-2α抑制剂疗法，其在2021年8月首次通过美国FDA批准用于治疗希佩尔·林道(von Hippel-Lindau，VHL)综合征疾病相关癌症，包括RCC、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，这些患者不需要立即手术。

　　据悉，美国FDA此次批准Belzutifan的新适应症主要是基于III期LITESPARK-005研究的积极结果。数据显示，Belzutifan在让患者的疾病进展或死亡风险显著降低的同时，也显著提高了患者的客观缓解率。

突破不可成药限制

Belzutifan攻克临床治疗空白

　　缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)是人体内一类重要的转录因子，可通过调节与红细胞生成、血管新生以及无氧代谢相关基因的转录，协助机体应对缺氧造成的压力。因此，HIF通路的活性异常，与癌症和贫血等多种疾病紧密相关。

　　HIF-2α是HIF转录因子家族的成员之一，其活性异常是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)等癌症的关键致癌驱动因素。这些癌症的标志性特征是HIF-2α蛋白的过度积累，通常是由于VHL抑癌基因失活所致，而造成VHL失活的主要因素包括遗传易感性、体细胞突变或甲基化等。

　　作为转录因子，HIF-2α长期以来一直被认为是不可靶向的靶点，因为转录因子大多缺少易于小分子抑制的活性配体结合位点。但是，美国德克萨斯大学西南医学中心的科研人员发现了HIF-2α中的一个结合腔，该区域对于实现功能性HIF-2α与HIF-1β异二聚体化组装至关重要，而该蛋白相互作用可能被小分子抑制剂阻断。

　　事实上，HIF-2α让人所熟知的契机正是2019年的诺贝尔生理学或医学奖。该奖授予了美国哈佛医学院分子生物学家William Kaelin Jr、英国牛津大学分子生物学家Sir Peter John Ratcliffe和美国约翰霍普金斯大学遗传学家Gregg L. Semenza，以表彰他们在发现“细胞如何感知和适应氧气供应”方面的成就，其关键性发现正是HIF转录复合体。HIF是感应氧浓度变化的关键，其家族成员包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β。

　　作为一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂，默沙东开发的belzutifan(MK-6428)通过靶向抑制HIF-2α，可以阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。

　　本次新适应症获批是基于一项随机、开放标签临床试验LITESPARK-005研究，该研究共纳入了746例既往接受PD-(L)1药物和抗VEGF药物治疗后疾病进展的晚期RCC患者，旨在对比Belzutifan(120mg，每日1次)和依维莫司(10mg，每日1次)的有效性和安全性。结果显示，接受Belzutifan治疗后，患者的疾病进展或死亡风险显著降低(HR=0.75，95% CI: 0.63-0.90;p=0.0008)，其总生存期(OS)呈现出延长趋势(21.0 vs. 17.2个月;p=0.09583)，但无统计学意义。

　　此外，Belzutifan患者的客观缓解率(ORR)显著提高(21.9% vs. 3.5%;p<0.00001)。安全性方面，Belzutifan组最常见(发生率≥25%)的不良事件(AE)包括血红蛋白水平降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐升高、淋巴细胞计数减少、谷丙转氨酶升高、钠降低、钾增加和谷草转氨酶升高。

　　随着新适应症的获批，Belzutifan有望给众多肾细胞癌患者带来新的治疗选择。而Belzutifan在2021年8月获批的治疗VHL疾病相关的癌症的适应症，更是解决了VHL相关肿瘤无获批的系统性疗法的临床空白问题。

　　该次获批是基于开放标签的II期Study-004研究(NCT03401788)的数据。研究数据显示，在VHL相关RCC患者中，确认的ORR分别为49%(95%CI:36-62)，均为部分缓解(PR)，中位缓解持续时间(DoR)尚未达到(范围：2.8+至22.3+个月);在应答者中(n=30)，有56%(n=17/30)在至少12个月后仍然缓解，起效时间(TTR)中位数为8个月(范围：2.7至19个月);在VHL相关CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%(95%CI:41-81)，完全缓解率(CR)为4%(n=1)、PR为58%(n=14)，中位DoR尚未达到(范围：3.7+至22.3+个月);在应答者中，73%(n=11/15)在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为3个月(范围：3-11个月);VHL相关pNET患者中，ORR为83%(95%CI:52-98)、CR为17%(n=2)、PR为67%(n=8)，中位DoR尚未达到(范围：10.8+至19.4+个月);在应答者中，50%(n=5/10)在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为8个月(范围3-11个月)。

　　公开资料显示，Belzutifan还临床试验中探索血管母细胞瘤、胰岛细胞癌、晚期肾细胞癌、实体瘤、嗜络细胞瘤、子宫内膜癌、食管癌等多项适应症。

国内外玩家加速入局

全力开启HIF-2α抑制剂潜力探索

　　谈及HIF-2α靶点，就不得不提到先驱公司Peloton Therapeutics。最早，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员经过初步筛选得到了HIF-2α抑制剂的先导化合物，随后成立了Peloton Therapeutics公司进一步开发HIF-2α变构抑制剂。2016年，Peloton的研究人员陆续在Nature、Cancer Research发表了多篇文章，引起轰动。

　　在临床前细胞及动物模型中验证了先导化合物PT2399的有效性，是Peloton对HIF-2α靶点新药研发的主要贡献。值得关注的是，前文Belzutifan的原研企业正是Peloton。在先导化合物PT2399基础上，Peloton利用基于结构的药物设计(SBDD)方法进行分子结构优得出了PT2385，开发出了首款进入临床阶段的HIF-2α拮抗剂。

　　当时，PT2385在晚期ccRCC患者中完成了初步的安全性验证，并且显示了临床有效性。但是葡萄糖醛酸苷代谢物的严重影响限制了PT2385的剂量。Peloton研究人员通过将PT2385中的双链二氟基团更改为邻二氟基团，提高了抑制HIF-2α活性，减少了二期代谢，降低亲脂性并显著改善药物分子的药代动力学特性，最终得到了暴露剂量相比PT2385有显著提高的PT2977。不仅如此，PT2977的临床剂量使用也低得多，且每天只用一次给药。

　　在2019年，默沙东和Peloton公司联合宣布，双方达成了一项最终收购协议。根据协议条款，默沙东将通过子公司收购Peloton的所有已发行股份，预付金为10.5亿美元现金。此外，根据未来候选项目的监管和推广里程碑，Peloton还有可能获得11.5亿美元的后续付款。就这样，默沙东从Peloton公司得到其HIF-2α的相关产品。

　　除了默沙东体系下的HIF-2α产品，国内外Biotech 企业也在近两年发起了对HIF-2α赛道的挑战。

　　Arrowhead Parmaceuticals公司作为siRNA疗法的领导者，通过将siRNA技术与HIF-2α靶点相结合，开发出了ARO-HIF2——一款siRNA序列特异性靶向HIF2-α mRNA，可沉默HIF-2α的表达，抑制HIF-2α蛋白的聚积，从而起到抗肿瘤作用。2022年4月，Arrowhead公布了ARO-HIF2治疗肾透明细胞癌的Ib期试验AROHIF21001研究更新数据。ORR为7.7%(2/26)，在525 mg和1050 mg队列分别有1例PR。

　　本土企业方面，2022年11月，贝达药业发布公告，宣布其HIF-2α抑制剂BPI-452080的临床试验申请已获国家药监局受理，拟用于治疗晚期实体瘤患者。据悉，BPI-452080是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种创新、可口服的小分子HIF-2α抑制剂。研究显示，抑癌基因VHL表达的蛋白可以诱导转录因子HIF泛素化降解，而VHL突变会导致HIF-2α持续激活，进而导致对肿瘤增殖有促进作用的cyclin D1、VEGF-A、TGF-α等上调。

　　根据公开资料显示，BPI-452080已经于今年1月获批开展临床试验，并于今年6月接受了I期临床研究的首例受试者入组，是国产首款进入临床阶段的HIF-2α产品。

　　另一方面，2022年5月，翰森制药与美国生物技术公司Nikang Therapeutics达成合作协议，翰森制药引进后者开发的HIF-2α抑制剂NKT2152的中国权益，翰森制药支付1500万美元预付款、最多2.03亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。

　　据悉，NKT2152为一款HIF-2α抑制剂，目前处于I/II期临床试验阶段，用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。近日，NiKang还宣布与罗氏达成了NKT2152的临床试验合作和供应协议，以评估NKT2152与标准护理阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合用于不可切除/晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗。

　　值得关注的是，从公开的研究上来看，除了癌症领域的研发，HIF-2α还在血脂异常患者上存在一种未被报道过的体细胞突变，有可能成为一款潜在的非酒精性脂肪肝(NAFLD)治疗药物靶点。可以说，HIF-2α抑制剂赛道的市场潜力巨大。目前，全球仅有一款默沙东的belzutifan获批上市，随着biotech企业迎头赶上，有机会发现HIF-2α抑制剂更多的适用领域。

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