米诺膦酸治疗骨质疏松：循证医学证据的全面解析|医药经济报

　　随着我国人口老龄化的加剧，骨质疏松症(OP)患病率快速攀升。全国骨质疏松症流行病学调查显示：65岁以上人群骨质疏松症患病率为32%，其中女性为51.6%，男性为10.7%。据此估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9000万，其中女性约7000万[1]。骨质疏松症已经成为重要的公共健康问题。

　　目前，骨质疏松的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。抗骨质疏松症药物按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物和中成药。其中双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双膦酸盐与骨骼亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制骨吸收，降低骨转换。而米诺膦酸作为目前抗骨吸收能力最强的口服双膦酸盐一直备受关注。

米诺膦酸是抗骨吸收能力最强的口服双膦酸盐

　　双膦酸盐类药物是国内外多部指南推荐的一线抗OP药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。按照发展结构和历史，双膦酸盐可分为三代，其抗骨吸收能力也呈指数级增长。其中米诺膦酸作为第三代双膦酸盐，是目前抗骨吸收能力最强的口服双膦酸盐[2]。体外研究表明，其抑制骨吸收的活性是第一代依替膦酸盐的10000倍，是阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐的10-100倍[3]。下表是多种双膦酸盐的体外作用实验结果，可以看到米诺膦酸表现出了强大的骨吸收抑制能力，同等抑制作用下，其用量远低于其他种类的双膦酸类药物(表1)。

　　表1.双膦酸盐体内抗骨吸收能力和体外FPP合成酶的抑制能力[3]

　　FPP：法尼二膦酸合成酶;N.D：未确定;LED：抑制鼠体内骨重吸收的最低有效剂量;IC50：J774细胞或rhFPP活性被抑制一半时BP浓度值

米诺膦酸可以持续降低骨转换标志物，且见效迅速

　　临床研究阶段米诺膦酸更是表现出了惊人的疗效。一项为期3年的多中心干预研究[4]纳入了704例绝经后骨质疏松妇女，患者被随机分配到米诺膦酸组和安慰剂对照组，进行为期两年的治疗对照;随后，安慰剂组再接受米诺膦酸治疗1年。结果表明，经过3年治疗，米诺膦酸治疗组可持续显著降低骨转换标志物(BTM);在对照组，BTM在使用安慰剂的初始两年没有显著下降，而转换米诺膦酸后显著下降(图1)。

　　图1.试验组和对照组骨转换标志物(BTM)的变化情况[4]

　　在另一项与阿仑膦酸的“头对头”研究中[5]，米诺膦酸也表现出了优异的抗骨吸收能力。尽管在24周时，二者在降低骨重吸收标志物uNTX(尿I型胶原交联氨基末端肽)方面效果相近，但显然米诺膦酸组下降速度更快;在第八周时，米诺膦酸组uNTX下降更为显著(-58.4% vs.-49.8%，p<0.05)，并且米诺膦酸在缓解背部疼痛等骨质疏松症状方面也显著优于阿仑膦酸(图2)。

　　图2.使用米诺膦酸或阿仑膦酸治疗24周后，uNTX水平和背痛评分(VAS)变化[5]

米诺膦酸能有效提高椎体和全髋关节骨密度

　　对于骨质疏松患者来说，椎体(胸、腰椎)、髋部(股骨近端)是骨折发生的常见部位，因此这些部位的骨密度(强度)是鉴别抗骨质疏松治疗是否有效的关键指标。研究表明，不同剂量的米诺膦酸对于椎体和全髋关节的骨密度均有明显改善(图3)，治疗1年后，平均椎体密度提高约6%，全髋关节密度提高约3%[6]。

　　图3.口服米诺膦酸12个月后腰椎(左)和全髋关节(右)骨密度的变化[6]

米诺膦酸能有效降低椎体骨折风险，预防二次骨折的发生

　　防止骨折的发生是骨质疏松症的主要防治目标，也是最大限度降低骨质疏松危害的关键途径。在上述提到的多中心研究[4]中，不仅患者的血清学指标(BTM)得到了明显改善，米诺膦酸组患者骨折的发生风险也明显降低。在24个月的治疗期内，米诺膦酸组发生椎体骨折的风险明显低于安慰剂组，减少骨折发生风险近50%(骨折发生率：10.7% vs.21.5%);当安慰剂组转换为米诺膦酸后，第三年新发椎体骨折的比例较第二年也明显下降(2% vs 10.3%)(图4)。

　　图4.米诺膦酸可以明显降低骨质疏松患者的椎体骨折风险[4]

　　对于已经发生椎体骨折的患者，米诺膦酸可以降低新发骨折的相对风险，有效预防二次骨折的发生。研究显示[7]，米诺膦酸对伴有不同严重程度的椎体骨折患者，均有明显降低骨折再发风险的效果，2年内，相对风险降低超过50%，尤其对于轻度和多发性椎体骨折(≥2处)的患者，新发骨折风险降低比例甚至超过了80%和60%。可以说米诺膦酸的作用不仅是“未雨绸缪”，也是“亡羊补牢”。

　　图5.米诺膦酸可以有效降低骨折再发风险[7]

米诺膦酸的安全性保证了患者长期服用的可能

　　双膦酸盐类药物总体安全性较好，但对于一些可能影响患者长期用药的不良反应同样值得关注。研究显示，在对比期(2年)内米诺膦酸的耐受性良好，不良反应发生与安慰剂相当[8];第三年的扩展研究结果也显示了米诺膦酸的长期服用同样安全[4](图6)。

　　图6.米诺膦酸的安全性较好，不良事件发生频率与安慰剂相当[4,8]

　　此外，根据日本不良反应事件案例报告库(JADER)2014-2015报告结果，米诺膦酸引起的颌骨坏死(BRONJ)发生率在所有双膦酸盐中最低[9]。

　　图7.多种双膦酸类药物引起的BRONJ发生情况[9]

总结

　　目前骨质疏松治疗药物的选择已逐渐转为依据骨折风险的分层策略。我国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)》明确指出：“对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐”[1]。尽管我国骨质疏松症患病率高，危害极大，但公众对骨质疏松症的知晓率及诊断率仍然很低。分别仅为7.4%和6.4%;甚至在脆性骨折发生后，骨质疏松的治疗率也仅为30%[1]。因此需要广大医师对骨质疏松患者进行积极干预，指导其接受合理的骨质疏松治疗，根据病情、药物适应症和禁忌症，规划合理用药。此外应重视疗效监测，提高患者依从性，尽可能达到药物防治骨质疏松性骨折的目的。

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