胶质母细胞瘤研发再进一步！新型癌症疫苗将会是“终结者”？|免疫时间

　　近日，在加拿大温哥华举行的第28届神经肿瘤学会(Society for Neuro-Oncology，SNO)年会上，诸多制药企业展示了多款该治疗领域相关的重磅产品。SNO年会作为全球最为盛大的神经肿瘤学会议，每年都吸引着来自各个国家的研究人员和临床科学家参与。

　　其中，致力于开发下一代感染性疾病与免疫肿瘤疫苗的商业阶段生物制药公司VBI Vaccines公布了其在研新型癌症疫苗VBI-1901在I/IIa 期临床研究(NCT03382977)的数据，再度引发业内关注，该研究进一步表明了VBI-1901在复发性胶质母细胞瘤(GBM)中令人鼓舞的临床疗效。

　　一直以来，GBM的复发问题都是制约这一治疗领域临床实践发展的重要因素。因此，在2022年VBI Vaccines 在公布VBI-1901的早期数据时，引起了行业的注意，如今这款潜力药物仍在继续用切实的数据提高研究者对癌症疫苗的期待。

肿瘤缩小90%以上

中位OS超12个月

　　GBM是中枢神经系统(CNS)脑部肿瘤里最常见的、侵袭性最高的恶性肿瘤，占所有原发性脑瘤的15%，占所有胶质瘤的54%。GBM患者按基因型分为两类：IDH(异柠檬酸脱氢酶)野生型和突变型。90%的GBM患者呈IDH野生型，这类患者基本为临床上原发或新发GBM，年龄多发于55岁以上;IDH突变型占10%，由低级别弥漫性胶质瘤发展而来，多发于年轻患者。

　　有数据显示，中国脑胶质瘤年发病率则为0.5%~0.8%，5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明确，目前确定的危险因素包括：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。虽然脑癌的发病率显著低于其他细分瘤种，但是难诊断、难治疗，致死率极高。

　　目前，GBM的标准治疗包括手术切除、放疗、化疗和综合治疗等。但从临床实践来看，GBM患者的预后较差，中位生存期少于2年。其中，男性略占优势，发病率随年龄增长而增加。在新诊断的情况下，GBM患者的标准治疗方法包括外科手术，然后放疗同步替莫唑胺化疗和进一步替莫唑胺化疗。此外，电场治疗(TTF)与替莫唑胺合用作为辅助治疗已获批准，可用在新诊断为多形性胶质母细胞瘤。

　　尽管GBM的综合治疗近年来取得了诸多方面的积极进展，但患者总体预后仍然很差，长期生存率很低。此外，随着神经功能和生活质量的逐步下降，相关的并发症可能会对患者、护理人员和家庭产生毁灭性的影响。美国国家脑肿瘤协会也发出提醒，随着疾病进展，GBM还会影响身体的感官、情绪、行为和各种功能，使患者无法工作或开展日常活动。

　　VBI-1901是一款抗CMV(巨细胞病毒)疫苗，于2021年6月获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗首次复发性GBM患者。CMV抗原在90%以上的GBM中特异性表达，而在正常大脑细胞不表达。在此前披露的一项IIa期临床试验中，一组10名患者使用VBI-1901+GM-CSF(粒细胞巨噬细胞刺激因子)佐剂治疗后1年总生存率为60%，半年总生存率为80%，疾病控制率达40%。另一组9名患者使用VBI-1901+GSK的AS01B佐剂系统治疗后，半年总生存率为89%。GBM患者复发后的治疗手段少，历史对照数据表明半年总生存率约60%，1年的总生存率约30%。

　　本次大会上披露了VBI-1901的一项I/IIa期研究(NCT03382977)，结果显示，在VBI-1901 10μg加GM-CSF研究组的16名患者中，疾病控制率(DCR)为44%(n =7)。观察到2例部分反应，包括1例接受治疗超过28个月的患者，截至2023年8月1日至少存活40个月。与基线相比，该患者的最大肿瘤减少率为93%。

　　除了直接的疾病进展控制以外，另有5例患者病情持续稳定，所有肿瘤反应(n = 7)的患者均达到12个月的最低生存期。与单药治疗标准治疗的中位总生存期(OS)为8个月相比，VBI-1901的中位OS为12.9个月。

　　值得关注的是，研究的额外生物标志物数据还显示出，接种 VBI-1901与复发性GBM患者能够穿过血脑屏障向肿瘤微环境转运的T细胞活化有关。专业观点指出，这或将有助于科学家们进一步了解GBM的发病机制，对GBM治疗的临床研究进展或有着重大意义。

癌症疫苗持续“上分”

潜在临床治疗新选择

　　事实上，近年来研究者针对GBM这类的CNS脑癌做出了多种探索尝试。

　　在创新疗法方面，因为血脑屏障的存在，淋巴细胞极少能进入大脑。因此，大脑被认为拥有“免疫特权”。但是随后研究发现，大脑并没有完全地和血液中的免疫细胞相隔离。大脑中的抗原可以通过硬脑膜和脑膜中的淋巴管流入颈部淋巴结。小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞，可以作为一种抗原呈递细胞(APC)发挥作用，并且颈部淋巴结中的T细胞被激活后可通过脑脊液(CSF)进入脑实质。

　　2021年Cancer Cell发布的一项研究成果揭示了脑癌中起关键作用的生物图谱。丁莉教授团队对近百例GBM患者开展了调查分析，绘制了GBM发生发展过程中起关键作用的基因、蛋白、浸润细胞和信号通路的详细图谱。研究人员根据免疫细胞的类型和数量，将GBM划分为4种不同类型：1型GBM含有大量的巨噬细胞和少量T细胞;2型含有中等数量的巨噬细胞;3型含有大量的T细胞和少量的巨噬细胞;4型为“免疫沙漠”，即不含有任何类型的免疫细胞或者数量很少。

　　这一发现揭示了GBM患者大多对免疫治疗无明显疗效的原因。以巨噬细胞为目标的免疫疗法如CD47疗法等，可能对1型有效，但是对4型无效。4种不同免疫亚群的存在，可能是GBM免疫治疗截至目前大样本III期临床均呈阴性的根本原因之一。

　　目前，GBM的免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T细胞疗法和溶瘤病毒疗法，未来治疗方向在于将免疫疗法与放化疗，以及作用于肿瘤微环境的分子靶向治疗的联合应用。

　　其中，CheckMate143研究就是全球首个PD-1抑制剂治疗GBM的大样本随机III期临床试验。对比O药(Nivolumab)和贝伐珠单抗的疗效数据，尽管该研究未达到主要临床终点OS(mOS：9.8月vs10.0月;mPFS：1.5月vs3.5月)，但是在MGMT甲基化GBM、且未使用皮质类固醇的患者中，O药与贝伐珠单抗对比的mOS为：17.0月vs10.1月，结果表明这类患者可能获益于免疫检查点抑制剂。受样本量的限制，该部分患者是否能从O药治疗中获益仍需进一步临床研究。

　　另一方面，肿瘤疫苗也成为GBM治疗推进的重要研究方向之一。除了以VBI-1901为代表的CMV疫苗以外，进展较快的还有相关的多肽疫苗和树突状细胞(DC)疫苗这两类药物。

　　在2019年ASCO年会上，美国MimiVax公司展示了旗下的SurVaxM疫苗。据了解，SurVaxM是一款全球首创的模拟肽肿瘤疫苗，可以靶向survivin蛋白，这是一种抗凋亡蛋白，在多种恶性肿瘤中高表达，包括95%的脑胶质瘤、多发性骨髓瘤、肾癌等。SurVaxM疫苗能够同时激活T细胞和B细胞免疫，以及抗体介导的survivin通路抑制，从而发挥细胞和抗体介导的双重抗肿瘤作用。通过激活免疫系统杀死survivin阳性肿瘤细胞，阻止肿瘤增殖并起到预防或延缓肿瘤复发的作用。

　　在一项国际多中心II期临床试验(NCT02455557)中，SurVaxM疫苗对新诊断GBM 患者治疗的mPFS以及mOS分别为15.5个月和30.5个月。而接受标准疗法的新诊断GBM患者的5年生存期低于5%，mOS为14.6个月，SurVaxM延长了一倍以上的中位生存期。

　　值得关注的是，2019年11月，复星医药与MimiVax公司签订SurVaxM疫苗的独家许可协议。复星医药和MimiVax将共同开发SurVaxM在美国和中国的商业化。根据协议，MimiVax还将获得1000万美元的预付款，这将部分用于即将在中美进行的关键性临床试验。

　　另一种多肽疫苗IMA-950则含有11个肿瘤相关肽，是一种新型的GBM特异性治疗疫苗。临床I期结果显示，在HLA-A2阳性的新诊断GBM患者中，免疫应答率达30%。其中发生注射部位反应的患者mOS明显高于未发生注射部位反应的患者：26.7月vs13.2月。但数据方面， IMA950与poly-ICLC(一种合成的toll样受体3配体)联合使用，并未能显示出高级别胶质瘤患者的PFS和总生存期有所改善。

　　针对GBM的DC疫苗同样进展顺利。在一项DC疫苗用于GBM治疗的IIa期临床试验(NCT01567202)中，结果显示，IDH1野生型、TERT突变和B7‐H4低表达的GBM患者均能从DC疫苗激活的特异性主动免疫中获益，且安全性良好。而后在一项国际多中心的III期临床(NCT0045968)中，DC疫苗能够显著提高GBM患者的生存期。接受DC疫苗治疗后，30%的患者生存期超过30个月，24.2%的患者生存期超过36个月。

　　除了上述疗法外，溶瘤病毒产品也正在GBM治疗领域上发力。有研究表明，脑瘤在临床治疗上由于对放化疗不敏感，再加上血脑屏障的影响，使得治疗手段非常有限。不过，能够选择性杀伤肿瘤的溶瘤病毒是一种潜在的治疗手段。2021年日本批准上市了全球首款用于原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法：Delytact(teserpaturev/G47∆)。此次批准基于一项II期单臂试验，受试者为经过放疗和TMZ治疗后难治性或复发性的GBM患者。试验的中期结果显示，Delytact达到了一年生存率的主要终点。

　　此外，在2021AACR年会上，研究者也公布了一项针对儿童脑瘤的重磅临床结果。这项I期临床共入组了12名7-18岁的高级别胶质瘤患者，旨在评价溶瘤病毒G207的疗效和安全性。G207是一款基于HSV-1改造的溶瘤病毒，结果显示其在治疗儿童和青少年高级别胶质瘤的mOS达到12.2个月，与常规治疗相比生存期延长了1-2倍。儿童脑瘤患者中有8%-10%的人群属高级别胶质瘤。这部分儿童患者，在接受标准放化疗后3年无事件生存率仅为11%-22%，并且复发后的平均生存期只有5.6个月。

　　目前，针对GBM的创新疗法临床研究更多还是处于早期阶段，且很多还未披露出具体的临床数据。但不可否认的是，这些探索对于GBM的治疗推进而言有着重要的临床意义，或将重塑GBM的治疗格局，值得拭目以待。

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