FAK抑制剂百花齐放！GSK、首药、应世、亚盛等谁领风骚？|免疫时间

　　10月23日，据媒体报道，应世生物在2023年欧洲肿瘤学会年会(ESMO 2023)上通过壁报形式公布了旗下FAK抑制剂IN10018在铂耐药复发卵巢癌以及三阴性乳腺癌两大疾病领域的最新临床数据。

　　数据显示，以IN10018为核心的不同联合治疗方案，分别在铂耐药复发卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者的两项临床研究中表现出极具潜力的抗肿瘤疗效，并且展现出显著生存期获益趋势。

　　据了解，IN10018的前身为BI853520，是应世生物从勃林格殷格翰引进的一种高效、高选择性ATP竞争性黏着斑激酶(FAK)抑制剂，目前在国内外均处于临床试验阶段，应世生物拥有这款药物的全球独家开发和商业权益。

　　有业内观点指出，基于现有的临床数据判断，FAK抑制剂有望通过多药联用的治疗方案，克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，有效克服耐药和转移，是实现突破肿瘤防御机制的关键策略之一，或将成为多种治疗方案的基石分子。

聚焦难治疾病领域

冲击首款获批FAK抑制剂

　　粘着斑激酶(FAK)是一类胞质非受体蛋白酪氨酸激酶(PTKs)，属于蛋白酪氨酸激酶超家族。FAK在细胞信号转导中发挥重要作用，是胞内外信号出入的中枢，介导多条信号通路。FAK可以接受来自整合素、生长因子以及机械刺激等的信号，激活胞内PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，与调节细胞生长、胚胎发育、肿瘤发生与迁移有关。

　　既往研究表明，FAK几乎表达于所有的细胞和组织类型，在肿瘤向恶性侵袭表型演进的过程中起着重要的作用。在多种实体瘤中，研究者发现FAK过度表达和激活与药物疗效差和耐药相关。因此，FAK被认为是一种具有潜力的新型抗癌药物靶标。

　　IN10018是一种高效、高选择性的FAK抑制剂，早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。从应世生物在本次ESMO大会上披露的两项临床试验最新进展来看，IN10018表现出了FAK抑制剂的巨大临床潜力。

　　其中，IN10018联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)和特瑞普利单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的Ib/II期临床研究尤为让人关注。该研究旨在评估IN10018两药和三药组合在接受过1到2线标准治疗失败、不能手术治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的抗肿瘤疗效、安全性和耐受性。值得一提的是，这是应世生物首次披露IN10018在该适应症的临床研究结果。

　　据了解，TNBC占乳腺癌的10-15%，仅2020年新发TNBC患者就有6-8万例。TNBC是一种严重侵袭和高度增殖的亚型，在年轻女性群体中占比更高，并且还有预后差、复发率高、确诊后生存期短的问题。在目前现有的临床方案中，化疗仍然是早期和晚期TNBC患者的主要治疗手段，是一个高度未满足的医疗需求领域，急需新的治疗方案和优化后精准医疗改善患者生存。

　　截止日期2023年8月31日，该研究共有12例受试者接受IN10018联合PLD两药治疗，14例受试者接受IN10018联合PLD和特瑞普利单抗三药治疗，所有入组受试者均为转移性TNBC。既往研究结果显示，PLD联合低剂量环磷酰胺和抗PD-L1单抗治疗转移性TNBC，中位无进展生存期(mPFS)约为4.3个月。

　　在这项研究的疗效方面，两药联合组的中位无进展生存期(mPFS)为 3.65个月(95% CI, 1.77-7.29)，中位总生存期(mOS)为8.26 个月 (95% CI, 5.59-NA);三药联合组展现出了显著的协同抗肿瘤作用和生存获益，mPFS为7.43个月 (95% CI, 3.02-10.8)，mOS尚未达到，95%CI的下限为9.26个月。安全性方面，两药联合组和三药联合组都展现出良好的安全性和耐受性。

　　这次披露的另一项研究则是IN10018联合PLD治疗铂耐药复发卵巢癌的Ib期临床试验，也展现出了mPFS和mOS两项生存期指标的显著获益趋势。

　　截止日期2023年4月28 日，该研究共入组61 例铂耐药复发卵巢癌患者，其中54例患者有至少一次基线后影像学评估数据，纳入疗效可评估人群。研究观察到1 例完全缓解 (CR)和24例部分缓解(PR)，客观缓解率 (ORR)为 46.3% (95% CI：32.6-60.4);观察到20 例病变稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为83.3% (95% CI 70.7-92.1)。

　　对比PLD单药治疗ORR约10 %、PFS约3.3个月、OS约12个月的数据，IN10018 联合PLD治疗铂耐药复发卵巢癌的mPFS约 7.56个月(95% CI: 5.5 - 9.1个月)，mOS约为20.9个月(95% CI:14.4 个月- NA)，数据仍在进一步成熟中。

　　无论是在TNBC还是铂耐药卵巢癌上，IN10018都显示出了其良好的安全性和有效性。据了解，IN10018除了铂耐药复发卵巢癌、TNBC外，还在非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、胰腺癌和KRASG12C突变肿瘤等多个适应症中进行临床开发，前期临床研究结果已经先后被包括ASCO、CSCO、SMR、ESMO等国际和国内顶级肿瘤学术会议接收和展示，现已获得美国FDA快速通道认证(Fast-track Designation)和国家药监局(NMPA)突破性治疗资质，并已于2022年启动了以上市为目标的关键性注册临床。

　　在刚刚收官的第14届全球ADC年会(14th World ADC 2023)上，应世生物还介绍了IN10018 分别与两款ADC创新药 (Trodelvy和 Enhertu) 联合治疗肿瘤的临床前疗效与机制研究。数据显示，IN10018能够破坏肿瘤纤维化屏障，显著提高ADC等大分子药物在肿瘤组织渗透，并且分别在胰腺癌、TNBC和卵巢癌动物模型中展现出相对ADC单药显著提升的抗肿瘤效果。同时，IN10018与ADC的小分子毒素单独联用也展现出针对肿瘤细胞更强的协同杀伤效果。

坚持多靶点协同

谁才是临床最优解？

　　在FAK抑制剂这一赛道的开发进程上，本土药企与跨国药企并驾齐驱，处于领先位置。除了应世生物的IN10018外，首药控股/赛林泰医药的Conteltinib、辉瑞/Verastem的Defactinib、Amplia Therapeutics的AMP-945、GSK的GSK-2256098以及亚盛医药的APG-2449等FAK抑制剂都在多癌种的单药使用或是联合用药方面探索适合产品的应用道路，均是“全球首款上市FAK抑制剂”这一头衔的有力竞争者。

　　在本土药企方面，有别于一般的FAK抑制剂，由首药控股开发的Conteltinib是一款同时作用于ALK、FAK2、IGF1R和FAK1的多靶点抑制剂产品。据了解，Conteltinib用于治疗NSCLC的开发进展已经进入了临床试验III期阶段。

　　在Conteltinib针对ALK阳性的NSCLC患者(包括初治患者及克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者)的Ⅰ期临床试验结果显示：对于初治患者，450mg剂量组患者ORR达到87.5%，DCR高达100%;对于克唑替尼耐药的患者，300mg剂量组患者ORR达到83.3%，DCR同样高达100%;在450mg以上剂量组的患者中，无进展生存期(PFS)为13个月，58%的患者DOR超过11个月。

　　突出的临床数据，让FAK抑制剂相关产品还未上市就已经开“卷”。APG-2449是由亚盛医药开发的新型FAK抑制剂和第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，也是首个进入临床阶段的国产原研的第三代ALK抑制剂。在第58届美国临床肿瘤学会(2022 ASCO)年会上，亚盛医药以壁报形式公布了APG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+ NSCLC和恶性间皮瘤患者的首次人体I期试验数据。

　　该临床数据显示，APG-2449在二代TKI耐药患者和初治患者中均观察到初步疗效，在14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例PR;在10例初治ALK/ROS1阳性患者中ORR达到80%，DCR为100%。

　　跨国药企们在FAK抑制剂上的研究进展同样值得关注。Defactinib 是由一款由辉瑞开发的FAK抑制剂，但其在2012年被转让给了Verastem。据了解，产品目前正在聚焦浆液性卵巢癌(LGSOC)这一适应症的临床开发。

　　2021年5月，美国FDA授予VS-6766(RAF/MEK抑制剂)与Defactinib联合疗法突破性药物资格(BTD)，用于治疗所有复发性低级别LGSOC患者。根据I/II期的FRAME试验结果显示：联用的ORR为52%(21例缓解可评估患者中有11例缓解)，KRAS突变患者中ORR为70%(10缓解可评估患者中有7例缓解)，KRAS野生型患者中ORR为44%(9例缓解可评估患者中有4例)，KRAS状态未确定的患者中ORR为0%(2例缓解可评估患者中有0例)。

　　2023年1月，《Journal of Clinical Oncology》上发布了一篇题为“Alliance A071401: Phase II Trial of Focal Adhesion Kinase Inhibition in Meningiomas With Somatic NF2 Mutations”的文章，分析了GSK旗下的FAK抑制剂GSK-2256098治疗NF2体系突变脑膜瘤的情况。

　　这项Ⅱ期临床试验(PMID: 36288512)研究结果表明，在WHO 1级队列中，患者接受的中位治疗周期为11个周期，2/3级队列中为4个周期。6个月时，12例WHO 1级患者中的10例(83%)和24例2/3级患者中的8例(33%)无进展且存活。10例WHO 1级患者(83%)和14例2/3级患者(58%)的最佳缓解为疾病稳定，1例2/3级患者(4%)的最佳缓解为部分缓解。

　　但值得关注的是，与历史对照相比，GSK-2256098在复发或进展性NF2突变脑膜瘤患者中表现出了良好的耐受性，并提高了PFS6。

　　AMP-945是Amplia Therapeutics开发的一款具有高度选择性的口服FAK抑制剂。在针对一项AMP-945 开展的I期、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量 (SAD) 和多次递增剂量 (MAD) 试验中，分别给予患者AMP945 15、30、60 或 125 mg 或安慰剂。研究显示，AMP-945在所有研究剂量下均耐受性良好，且随着剂量的增加，不良反应(AE)的发生率或严重程度没有增加，实验室参数也没有与治疗相关的变化。

　　有业内分析指出，AMP-945具有多种作用方式，有潜力成为实体瘤(如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌)治疗方案中具有吸引力的候选药物。此外，Amplia还正在开发着另一款FAK/VEGFR3/FLT3抑制剂产品AMP-886。

　　从过往披露的临床数据来看，FAK这一靶点在实体瘤相关的治疗领域潜力巨大，其联合用药在解决现有方案的耐药性等问题上有着显著优势。在FAK抑制剂赛道的探索上，本土药企和跨国药企都有着不同的见解，但鉴于FAK抑制剂产品目前还未有正式获批的产品，谁能拔得头筹还有待时间的验证。

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