科伦博泰SKB-264 III期到达主要终点，国产Trop2 ADC创新能否逆袭？|免疫时间-肿瘤头条

　　2023年8月13日，科伦博泰发布公告称，其创新Trop2 ADC 研发管线SKB264 (MK-2870)用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者的III期临床试验达到主要研究终点。

　　据了解，该试验是SKB264 (MK-2870)在中国的首个注册III期研究。SKB264 (MK-2870)就治疗局部晚期或转移性TNBC。早在2022年7月就被中国国家药品监督管理局药品审评中心授予突破性疗法认定。

科伦Trop2引MNC青睐

SKB264有望成为首款国产

　　SKB264是一款新型的抗体药物偶联物(ADC)，靶向人滋养层细胞表面抗原，是科伦博泰拥有自主知识产权的核心产品。目前主要研究用于治疗晚期实体瘤，包括TNBC、非小细胞肺癌(NSCLC)及HR+/HER2-乳腺癌(HR+╱HER2- BC)。

　　比起EGFR、HER2这种老生常谈的研发靶点，Trop2可以说是肿瘤免疫领域的新兴靶点。Trop2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，它主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移，也与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用(TGF-β和Wnt都是调节上皮间质转化EMT的至关重要通路)，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

　　研究发现，Trop2蛋白高表达于多种肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌和卵巢癌，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，Trop-2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。因此，以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研发具有重要的意义。

　　相较之下，由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此，我们也看到，目前临床选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。这也是为何各个Trop2 ADC纷纷布局TNBC的原因所在。

　　2022年5月，科伦博泰宣布有偿独家许可默沙东在大中华地区以外区域范围的研发、生产与商业化靶向TROP2的ADC药物SKB-264。开启了双方的第一次合作。

　　双方将针对SKB-264(默沙东编号MK-2870)特定早期临床开发计划进行合作，包括探索SKB-264与帕博利珠单抗(“K药”)用于治疗晚期实体瘤的潜在价值。

　　针对此次合作，默沙东于2022年6月直接向科伦博泰方面支付了3000万美元的预付款。后续还将支付不超过13.63亿美元的里程碑付款，以及双方约定的净销售额比例提成。双方仅14亿美元的License-out合作在一定层面上看，也是国际市场对科伦博泰在ADC领域研发实力的认可。

　　另一方面，2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264(MK-2870)用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。

　　试验设计入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次的条件下，在55例可进行疗效评估的患者(4mg/kg组21例，5mg/kg组34例)中，确认的ORR为40%，DCR为80%;TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%;mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。

　　近日还有消息传出，科伦博泰还将于10月份在西班牙举行的ESMO(欧洲肿瘤内科学会)大会上以口头报告形式公布SKB-264用于经治的转移性激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌患者的1/2期临床研究数据。

　　目前，基于初步临床数据，SKB264目前正在开展针对多个瘤种的单药/联用的II期和III期临床试验。在国内，SKB264单药治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBC患者的III期注册临床研究进展顺利，有望成为首个获批上市的国产TROP2-ADC 。

　　此外SKB264单药用于TKI耐药EGFR突变非小细胞肺癌患者III期临床研究正快速推进中。多项联合帕博利珠单抗(KEYTRUDA®，抗PD-1单抗)或KL-A167(科伦博泰抗PD-L1单抗)II期临床研究正在开展。在国外，科伦博泰已有偿独家许可默沙东在中国以外(中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾)区域范围内研发、生产与商业化SKB264(MK-2870)，海外临床研究正在美国、加拿大、澳大利亚、法国、比利时和波兰有序开展或准备开展中。多项全球多中心注册性临床研究在筹备中。

Trop-2 ADC风起云涌

国产研发何以绝处逢生

　　Trop2是一个潜在的ADC重磅药物靶点。Trop2 ADC赛道的独特魅力，吸引着越来越多的药企加入这场淘金热。海外市场有默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2 ADC;国内除了科伦博泰以外也有恒瑞医药、百奥泰、多禧生物、诗健生物等多个药企入局。

　　但截至目前，Trop 2 ADC却只有一款药物戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan，Trodelvy)被FDA和NMPA批准上市。Trodelvy是由Immunomedics公司开发，但在2020年9月吉利德以210亿美元的价格收购了Immunomedics，并获得了Trodelvy的所有权。

　　阿斯利康/第一三共合作的DS-1062与上文中科伦博泰的SKB-264则是除了Trodelvy以外进展最快的两个Trop2 ADC，均有望成为全球第二款Trop2 ADC产品。

　　2023年7月3日，阿斯利康/第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab deruxtecan(DS-1062)治疗非小细胞肺癌三期临床中期分析最新结果，TROPION-Lung01设置了PFS、OS两个主要终点，中期分析达到了PFS主要终点，Trop2 ADC相比多西他赛治疗组有改善。但研究OS数据尚不成熟，OS没有达到统计学的显著改善，因此需要继续观察以评估最终OS数据。

　　DS-1062作为阿斯利康与第一三共合作的另一款ADC产品，相较于HER2 ADC DS-8201的高光不同。DS-1062在安全性方面，与之前的安全性信号一致，观察到一些5级死亡事件。受此消息影响，阿斯利康股价跌幅一度达到8%，市值一夜之间蒸发195亿美元。

　　据不完全统计，目前全球约有十款左右的Trop2 ADC 产品已经进入临床阶段，这其中大部分产品来源于国产企业无不彰显了国产研发能力的进步。

　　值得关注的是，尽管Trop2 ADC是一种富有治愈前景的癌症治疗选择。但由于恶性肿瘤的异质性和个体差异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的治疗效果，ADC药物也不例外。有研究表明，Trop2 ADC作为单一疗法在临床阶段存在一些不理想的结果，包括疗效不理想、对多器官脏器的副作用和耐药性等。因此，探索不同类型药物的联合治疗策略已成为抗肿瘤药物研究的热点。

　　除了SKB-264与“K药”(联合免疫疗法)的探索外，与化疗联合也是目前正在探索的重要联合治疗方式之一。

　　由研究表明，ADC与化疗药物联合的主要理论基础是细胞周期相互作用。根据细胞周期进程，作用于S期并产生G2/M期阻断的DNA损伤剂可以与微管抑制剂联合使用以提高疗效。

　　在一项1b临床试验中(NCT04526691)，Dato-DXd(DS-1062)联合派姆单抗和铂类化疗的策略在一线和复发/难治性NSCLC中证明了可耐受的安全性和显著的抗肿瘤活性。值得注意的是，这是第一份Trop2靶向ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类化疗治疗NSCLC的临床试验报告。

　　目前，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd与铂类化疗药物联合的临床试验正在广泛进行中。然而，这种联合治疗方案需要注意给药的时机，因为微管蛋白是药物内化的关键组成部分。有研究人员观点提醒，这种联合治疗的方式需要高度关注药物相互作用的叠加毒性。

　　此外，用于与Trop2 ADC联用的还有像PARP抑制剂(Talazoparib、Rucaparib)、PI3K抑制剂(Alpelisib)、微管抑制剂(Sabizabulin)、ATR抑制剂(Berzosertib)、CDK4/6抑制剂(Trilaciclib)和MCL1抑制剂(GS-9716)等小分子药物。

　　其中一些类型的药物组合已在临床前研究中表现出更好的功效。例如，在临床相关剂量下，戈沙妥珠单抗(IMMU-132)与PARPi联合使用，与携带BRCA1/2突变和野生型TNBC的小鼠的单一疗法相比，产生了显著改善的抗肿瘤效果。研究结果表明，这些小分子抑制剂可以通过靶向ADC耐药性或改变肿瘤表面抗原表位来提高疗效，从而提高肿瘤对药物的敏感性。