ADC加速HER3成药！第一三共领跑，国内玩家恒瑞、百利“弯道超车”？|免疫时间

　　在近日举行的2023世界肺癌大会(WCLC)上，第一三共展示了旗下DXd-ADC产品组合在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)方面的最新临床研究，其中包括HER3-ADC patritumab deruxtecan治疗EGFR突变NSCLC患者的关键性II期研究HERTHENA-Lung01的主要结果。

　　据悉，第一三共DXd ADC产品组合目前主要有六款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。有消息指出，此次公布的这一系列研究数据或将成为第一三共今年晚些时候递交patritumab deruxtecan监管文件的基础。

加速打破HER3不可成药“魔咒”

　　乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来，ADC药物在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。在这一疾病领域，全球制药企业打造了多款“明星”ADC产品，包括HER2-ADC 德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，DS-8201/T-DXd)，TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)等。

　　在DS-8201掀起HER2-ADC研发高潮的同时，很多人并不知与HER2这种二聚体作用机制类似的还有一个潜力靶点，那就是HER3。事实上，HER3靶点的发现时间和HER2相差不远，其是HER受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等。值得注意的是，HER3在NSCLC中表达占比达到83%，其过表达还与这类癌细胞的转移及患者存活率降低有关。因此，靶向HER3有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新治疗手段。但被发现至今30年来，并未有HER3相关靶向产品上市，这也让业内产生HER3是否不可成药的疑问。但随着近年HER3-ADC药物开始崭露头角，这一“魔咒”又似乎正被打破。

　　根据第一三共本次披露的II期HERTHENA-Lung01研究，patritumab deruxtecan在经过大量预处理的 EGFR 突变NSCLC患者中表现出具有临床意义和持久的反应，包括29.8%的客观缓解率。

　　据了解，参加该研究的患者以前曾接受过EGFR靶向药物以及铂类化疗，治疗选择非常有限，在该临床试验中每三周接受一次静脉注射剂量的ADC。截至2023年5月，这项研究的最新结果来自420名目标入组人数中的225名受试者。数据显示，有1例完全缓解和66例部分缓解，99例患者病情稳定。中位缓解持续时间为6.4个月，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，总生存期为11.9个月，所有这些数据与该患者组的历史标准相比都具有优势。

　　在2023年3月，第一三共在日本肿瘤内科学会(JSMO)也更新了patritumab deruxtecan临床数据。这项开放标签、全球多中心I期临床研究(ClinicalTrials.gov: NCT03260491)在亚洲、欧洲和北美共入组 264 名患者，试验包括剂量递增和剂量扩展阶段，剂量递增部分针对经奥希替尼治疗后进展的、或厄洛替尼/吉非替尼/阿法替尼治疗后进展的 T790M 阴性 EGFR 突变 NSCLC 患者。

　　剂量扩展阶段在推荐剂量下(RDE，5.6mg/kg Q3W)分为 4 个队列，队列 1纳入既往接受过 1 种及以上 EGFR-TKIs 和 1 种及以上铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者;队列 2纳入了既往接受过铂类化疗和抗 PD-(L)1 治疗的不具备 EGFR 激活突变的鳞状和非鳞状 NSCLC 患者;队列 3纳入 EGFR 激活突变 NSCLC患者，1:1 分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC 治疗(3a)和剂量递增 HER3 ADC 治疗(3b);队列 4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型 NSCLC 患者。

　　其中，队列 3a 数据显示，在中位随访 23 个月(范围，11.8-36.0 个月)表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4(范围，1-14)，中位治疗持续时间为 5.5 个月(范围，0.7-27.5 个月)。

　　具体而言，在 102 例 EGFR 突变 NSCLC 中，BICR 评估的 ORR 为 40.2%(95% CI：30.6-50.4)，其中包括了 1 例完全缓解(CR)、40 例部分缓解(PR)、39 例疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为 78.4%(95% CI：69.2-86.0)，中位缓解持续时间(DOR)为 7.6 个月(95%CI：6.9-14.7)。中位无进展生存期(PFS)为 6.4 个月(95% CI：5.3-8.3)，中位总生存(OS)为 15.8 个月(95% CI：10.8-21.5)。此外，在亚组既往接受过三代 EGFR-TKI 和铂类化疗的 78 例患者中，疗效结果是一致的。

　　Patritumab deruxtecan的最初亮相要回溯到2021年的ASCO，第一三共在会上公布了上述队列 1 数据，覆盖的 EGFR-TKI 耐药患者详细突变类型涉及到 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路依赖性的患者和非 EGFR/MET 通路的患者，均有良好缓解，这也使该药成为了应对三代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者的潜力新星，引起广泛关注。

　　在 2022 年的 ASCO 会议上，第一三共又公布了队列 2 的临床数据，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括 KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。

　　事实上，patritumab deruxtecan的抗体部分来自第一三共在 2008 年度收购的 U3 pharma。U3 pharma 与安进共同开发了靶向 HER3 的单抗 Patritumab，然而在收购 U3 之后，第一三共于2016 年因临床数据不佳终止了 Patritumab 针对 NSCLC 的研发项目。不过，第一三共的 ADC 技术无疑使这个单抗重新焕发了的光彩，以 U3-1402 的代号在治疗 NSCLC 的征程上继续前行。2021年，U3-1402 还赢得了“最值得期待的 ADC 临床候选药”殊荣。

　　步入2023年，第一三共开始频频展示patritumab deruxtecan的临床研究成果，近两次精彩的数据让市场更为期待HER3-ADC的临床价值，该药物更是被寄予下一个DS-8201的厚望。

国产玩家另辟蹊径寻突破

　　在现如今的医药创新赛道，中国医药企业的研发实力已不容小觑，在全球竞争格局中扮演着重要角色。而在HER3-ADC这一潜力领域，先后有创新药巨头恒瑞医药以及新兴Biotech百利药业等加入了战局。

　　2022年4月，恒瑞医药公开了旗下HER3-ADC新药的专利，虽然其采用与第一三共类似的依喜替康类似药作为偶联物中的毒素组成部分，但有分析指出，恒瑞医药方面优化了不同的DAR，更高DAR值的HER3-ADC则意味着其具备更强的抗肿瘤活性。

　　另一方面，百利药业旗下的HER3产品则是另辟蹊径，为业界带来全球首创的EGFR/HER3双靶点ADC BL-B01D1，该药物在2023年登上了ASCO年会的舞台。公开资料显示，BL-B01D1是具有抗肿瘤活性的重组人源化ADC药物，可同时结合肿瘤细胞上的 EGFR 和 HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的阻断，以此获得精确的靶向性和增强的抗肿瘤活性。

　　在这次ASCO大会上，百利药业还公开了BL-B01D1首相人体I期临床研究数据。该研究主要纳入了 195 例经标准治疗失败后的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括 EGFR 突变阳性和 EGFR 野生型NSCLC、头颈部肿瘤、鼻咽癌。其中，经过三线及以上治疗的患者占比超过50%。

　　结果显示，在该研究中的各肿瘤的总有效率(ORR)为 45.3%，中位随访时间为 4.1 个月，PFS 尚未达到。安全性方面，导致停药或不能耐受的不良事件(AE)发生率为 3%，剂量下调发生率约为 25%。且截至在数据公开之时，暂未发现因药物治疗引起的间质性肺炎。

　　在 38例EGFR 阳性 NSCLC 患者中，其中有34例患者曾接受过三代 EGFR-TKI 治疗后耐药，整体ORR 可达到 63.2%;EGFR 野生型 NSCLC 患者组的 ORR 为 44.9%;鼻咽癌组 ORR 为 53.6%。此外，SCLC、头颈部肿瘤的入组病例较少，ORR 相对较低。

　　有业内专家指出，目前在研 ADC 大多数是靶向单一靶点。BL-B01D1 的突出优势在于可同时靶向 EGFR、HER3，精准杀灭肿瘤细胞。针对这两个实体瘤中的高发生率靶点，EGFR/HER3双靶点ADC将有机会覆盖更多的患者群体。并且，BL-B01D1 在机制上也有特殊性，其采用了 AC linker 将喜树碱衍生物 ED04 连接到抗体的半胱氨酸位点，可以针对 EGFR 依赖肿瘤靶向杀伤、预防 HER3 引起的耐药的同时实现对肿瘤细胞的精确杀伤，减少小分子毒素对人体正常细胞的破坏。

　　有消息传出，百利药业未来在扩展一部分患者后将会直接申请BL-B01D1 的突破性疗法，通过无缝 I/II 期试验，完成剂量探索、剂量爬坡、剂量扩展、有效性探索这一途径，可大大的节省整个新药的开发流程，有望更快地将这在研药物推及临床。

　　新药的研发总是充满着未知，但也正是有了科学家们的不断努力，像HER3这样沉寂多年，等待被发掘潜力的“金子”才有发光的机会。

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