ES-SCLC新突破！罗氏、百济神州免疫治疗加速进阶，BI、正大天晴探索新方向|免疫时间

　　自2018年IMpower133研究取得阳性结果以来，免疫治疗联合化疗在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗领域大显身手，改变着临床实践。而今，五年之期已至，免疫治疗再度用总生存数据证明，其联合化疗能够为ES-SCLC患者带来长期生存获益。

　　在近期举行的2023年世界肺癌大会(WCLC)“ES-SCLC的免疫治疗进展”口头报告专场中，罗氏首次披露了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的五年总生存期(OS)结果，12%的患者在接受阿替利珠单抗联合化疗治疗后OS超过5年，这一数字也成为该治疗领域新的里程碑，获得国内外临床专家的高度关注。

　　报告期间，除百济神州紧紧追随着跨国药企的步伐，公布其PD-1抑制剂替雷利珠单抗联用化疗使ES-SCLC患者生存获益的临床结果外，正大天晴也披露了其小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼和PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗(Benmelstobart，TQB2450)联合治疗ES-SCLC患者的III期临床研究(ETER701)最新数据。

免疫治疗刷新ES-SCLC长生存记录

　　小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌总数的15%，是肺癌中侵袭性最强的亚型，其恶性程度高、转移早、进展迅速，总体预后不良。SCLC一般分为局限期(Limited-stage，LS)和广泛期(Extensive-stage，ES)，约60%-70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期。

　　ES-SCLC在治疗初期对放化疗敏感，但有效时间持续短，很快会不可避免地发生局部复发或远处转移，5年生存率极低。有数据显示，ES-SCLC患者即使经过标准化疗后，其中位OS也仅有10个月，这对该群体的整体预后而言更是雪上加霜。尽管SCLC对初期化疗的反应较好，然而较高的耐药性和复发率仍然是临床医生需要面对的棘手问题。

　　在ES-SCLC缺乏特异性靶点的情况下，2018年，罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗凭借IMpower133研究率先打破僵局，使得免疫检查点抑制剂(ICI)迅速成为SCLC领域新秀，收获了研究者和药企越来越多的关注。而在WCLC这场报告中，罗氏首次公布阿替利珠单抗联合化疗治疗ES-SCLC的五年生存率结果。

　　这次数据来自IMbrella A研究，这是一项开放标签、非随机、多中心的扩展研究，用于为罗氏/基因泰克申办的基于阿替利珠单抗的临床试验患者提供研究结束后的持续供药，其中包括有IMpower133研究的18例患者入组。

　　研究结果表明，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷(A+CE)组的中位随访时间为59.4个月，安慰剂+卡铂+依托泊苷(P+CE )组为26.4个月。并且A+CE组的5年OS率为12%。截止至2023年4月16日，仍有11名患者接受治疗，中位年龄为59岁，4名患者ECOG PS为1，2名患者出现基线脑转移。其中根据MD安德森中心SCLC分型，11例患者中7例患者存活超5年(SCLC-A=1，SCLC-1=2，SCLC-N=4)。

　　业界普遍认为，此次ES-SCLC最长5年OS数据的公布进一步强化了既往IMpower133研究结果，也提高了临床医生和学者对ICI在肺癌领域应用的信心，为后续免疫联合探索指明了方向。值得注意的是，目前基于免疫治疗联合策略开展的临床研究潜力丰富，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和依托泊苷卡铂/顺铂为代表的“四药方案”研究已完成入组，这也是首个以一线免疫联合化疗作为标准对照、探索进一步联合抗血管生成治疗价值的国际多中心、随机对照的Ⅲ期研究。

　　有观点指出，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，不仅显著延长了肺癌患者的生存期，也彻底改变了肺癌的临床治疗模式。随着未来更多PD-(L)1抑制剂加入临床试验探索，临实践床一线将如虎添翼，使得更多ES-SCLC患者从中获益。

　　在本次专场报告会上，百济神州也公布了Ⅲ期RATIONALE-312研究的数据，该试验旨在比较替雷利珠单抗加化疗与安慰剂加化疗作为一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。作为一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，替雷利珠单抗已在中国获批十余项适应症。

　　百济神州公布了这项研究中位随访14.2个月的数据，研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗为ES-SCLC患者带来了显著的生存获益，中位OS达到了15.5个月。对比同类免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究相近随访时间的疗效结果，RATIONALE-312研究展现了最长生存获益，且这一优异的成果是在未进行免疫跨线治疗的情况下取得的。

　　值得注意的是，在这项研究中，不仅中位生存期得到进一步提升，更能有效体现免疫治疗长生存获益的OS率也取得了令人惊喜的突破。其中，2年OS率达33.2%，3年OS率更是突破性地达到了25%，四分之一的SCLC患者能够活过3年，这刷新了目前免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC Ⅲ期研究的3年生存率新高，让更多ES-SCLC患者实现长生存成为可能。

　　同时，RATIONALE-312研究设计也充分考虑了真实世界的临床治疗需求。不仅联用的铂类化疗方案可以使用卡铂或顺铂，减少了对铂类选择的限制，在研究中患者的后续治疗也得到了充分的保证，替雷利珠单抗联合化疗组和化疗对照组的后续治疗率分别为59.9% vs 73.9%，可见近3/4的对照组患者都接受了后续治疗，尽管高比例的后续治疗会让对照组的生存获益有进一步的提升，增加了研究的挑战性，但这更符合真实世界的治疗现状，也意味着研究结果具有更好的临床参考价值。

在研新药持续探索改善生存获益

　　免疫治疗的出现，让沉寂长达30年的ES-SCLC一线治疗迎来了新的曙光。然而，免疫治疗联合化疗的治疗模式仅显示出有限的OS获益，改善长期生存仍然是临床亟待解决的问题。既往的临床前研究结果提示，有限的生存获益可能归因于SCLC复杂的肿瘤微环境，主要表现为免疫抑制、高血管生成及血管化。

　　基于此，研究者预期免疫治疗联合抗血管生成治疗结合标准化疗将有可能产生更为优异的效果。在这次口头报告专场上，正大天晴便披露了其新型PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗或安慰剂联合安罗替尼及化疗一线治疗ES-SCLC患者的III期临床研究 (ETER7011) 最新数据。在此次研究中，ES-SCLC患者的中位OS提高至19.3个月，刷新了目前总生存期记录。

　　据悉，贝莫苏拜单抗是正大天晴研发的全新序列的创新抗PD-L1人源化单克隆抗体，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。贝莫苏拜单抗的上市申请已于2023年1月递交国家药品监督管理局并获得受理，目前正在评审中，申报的适应症为联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂一线治疗ES-SCLC。

　　这次荣登国际舞台的ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC受试者，1:1:1随机分为三组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。主要终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)，次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)及安全性等。

　　研究结果显示，在主要终点中，两组人群中IRC评估的中位PFS存在显著差异，且为历史最高值，分别为6.93m vs 4.21m。IRC评估的中位OS亦有较为显著的差异，远高于既往研究，为历史最高值，分别为19.32m vs 11.89m。次要终点中两组ORR对比为81.3% vs 66.8%，中位DoR远高于对照组，为5.75m vs 3.09m。在安全性方面，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗的四药联合组三级及以上TRAEs发生率为93.1%(vs 87.0%)，任意级别irAEs发生率为42.7%(vs 19.1%)，整体安全可耐受。

　　在这次口头报告专场中，除了前述阿替利珠单抗治疗ES-SCLC患者的5年OS率、贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗III期研究、替雷利珠单抗+化疗III期研究外，勃林格殷格翰旗下的DLL3/CD3双抗BI 764532 I期剂量递增试验(NCT04429087)也同样入选。

　　这是一项开放标签、剂量递增的I期人体研究，旨在评估BI 764532治疗晚期/转移性DLL3+SCLC和大细胞神经内分泌癌的疗效和安全性。本项研究采用三种不同剂量BI 764532(Regimen A: q3w，Regimen B1: qw，RegimenB2: 分布给药)体外注射治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性以及其他退出标准，或出现最大治疗时间(26个月)停止治疗。

　　截止2022年12月28日，90例患者接受BI 764532一线以上治疗(Regimen A: 24例，Regimen B1: 10例，RegimenB2:56例)。未在患者中观察到最大耐受剂量(MTD)和剂量递增研究仍在进行中。总之，47例SCLC患者接受了治疗，13例患者仍在治疗。在SCLC患者中，中位治疗持续时间为43天，ORR为33%，疾病控制率(DCR)为66%。从数据来看，BI 764532显示临床可控的耐受性和MDT 未达到，说明BI 764532在ES-SCLC中可观察到有前景的疗效。

　　随着新型双抗药物、小分子抗血管药物以及免疫治疗药物的发展，ES-SCLC未来的治疗方案选择越发丰富。但有专家提醒，在临床实践中，应根据患者的个体状况与治疗耐受情况，结合循证医学证据和最新治疗进展，合理优化各治疗线数的治疗方案，有助于有效延长ES-SCLC患者生存，提高生活质量。

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