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癌症新方案
10月11日，美国FDA批准了辉瑞旗下BRAF激酶抑制剂恩考芬尼(Encorafenib，BRAFTOVI®)与MEK激酶抑制比美替尼(Binimetinib，MEKTOVI®)的产品组合用于治疗检验检测出具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。
据了解，此项批准是基于PHAROS研究(NCT03915951)的结果，这是一项开标签、多中心、单臂II期研究，评估了恩考芬尼联合比美替尼在初治和经治的BRAF V600E突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。
事实上，辉瑞此次获批的产品组合并非一个全新的治疗方案，该产品组合在2018年6月已获美国FDA批准治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，而这次用于BRAF突变的NSCLC的治疗也被诺华的达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)的产品组合抢先一步。
市场观点认为，尽管辉瑞作为后来者或失去相关治疗领域的先发优势，但其正在努力扩大该产品组合的适应症范围，以进一步提升肿瘤业务占比。
114亿美元重金押宝
BRAF/MEK抑制剂
在2019年，辉瑞以114亿美元的交易金额、溢价62%收购了一直以来专注于肿瘤领域的Array BioPharma，并通过此次交易获得了这次获批新适应症的恩考芬尼和比美替尼组合，以完善自身的肿瘤产品线。
彼时，辉瑞看中了恩考芬尼三联疗法有可能成为治疗结直肠癌(CRC)标准方案的潜力。在CRC三期临床试验中，恩考芬尼+比美替尼组合在西妥昔单抗背景上作为二线药物在BRAF变异人群产生26%应答率、OS为9个月，击败化疗和西妥昔单抗组合。CRC是美国癌症致死率最高的肿瘤之一，辉瑞预测这两款产品未来或能给其带来可观的收入。目前，Braftovi已获得FDA批准，与西妥昔单抗联合用于治疗经先前治疗后、具有BRAF V600E突变的转移性CRC的成年患者。
此外，BRAF也是NSCLC中成熟的生物标志物之一，可以通过靶向治疗进行治疗，这或许也是辉瑞并购的一大考量。实际上，辉瑞已经拥有多款经FDA批准的药物，可用于其他类型的以基因组异常为标志的NSCLC，包括用于ALK阳性或ROS1阳性NSCLC的Xalkori和Lorbrena，以及用于EGFR突变疾病的Vizimpro。据统计，BRAF V600E突变约占NSCLC病例的2%。有业内观点指出，恩考芬尼和比美替尼组合将帮助辉瑞在肿瘤领域赢得优势，打破PD-1管线进展不顺困境，提升在肿瘤领域的影响力和治疗体系建设。
在PHAROS研究中，研究者对98名携带BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者进行了恩考芬尼+比美替尼组合的疗效评估。入组患者应满足如下条件：组织学证实为IV期或复发性NSCLC;年满18岁;ECOG体能评分为0或1;既往未接受BRAF或MEK抑制剂治疗。关键排除标准包括：携带其它驱动基因变异(例如EGFR突变、ALK重排或ROS1重排);存在未经治疗的有症状脑转移或软脑膜疾病。符合上述条件的患者被纳入两个队列：初治队列和经治队列。既往接受过一线含铂化疗或含铂化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者被纳入经治队列。
患者会持续接受恩考芬尼(450 mg，QD[每日一次])和比美替尼(45 mg，BID)治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、接受其它治疗或死亡。主要疗效终点是由独立审查委员会评估客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)(基于RECIST v1.1标准)。
研究结果显示，在59名先前未接受过治疗的患者中：ORR(肿瘤大幅缩小或消失的比例)为75%，其中完全缓解率(肿瘤完全消失的比例)为15%，部分缓解率(肿瘤大幅缩小的比例)为59%。平均反应持续时间尚未达到。其中75%的患者反应持续时间至少为6个月，59%的患者反应持续时间至少为12个月。在39名先前接受过治疗的患者中：ORR(肿瘤大幅缩小或消失的比例)为46%，平均反应持续时间为16.7个月。
对于携带BRAF V600E突变的患者而言，靶向治疗选择十分有限，在辉瑞的恩考芬尼联合比美替尼获批前，诺华的达拉非尼联合曲美替尼是唯一获批用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的靶向治疗。PHAROS研究的结果表明，恩考芬尼联合比美替尼具有治疗BRAF V600E NSCLC的活性，且耐受性良好，与批准的黑色素瘤适应症一致。恩考芬尼联合比美替尼的此次获批，意味着BRAF V600E突变转移性NSCLC患者有了新的治疗选择。
数项适应症造就诺华“重磅炸弹”
促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，MAPK信号通路激活蛋白家族主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶组成。其中，BRAF作为RAF蛋白激酶家族的一员，是MAPK信号通路的最强激活剂，靶向该途径的组成部分有助于抑制由BRAF突变引起的肿瘤生长和增殖。
目前，BRAF抑制剂主要分为多靶点激酶抑制剂和V600E抑制剂。其中，索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)等都是BRAF多靶点激酶抑制剂，主要通过其抗血管生成作用实现广谱抗肿瘤的临床治疗作用，具有较广的适应症范围。例如，索拉非尼作为首款通过监管部门批准的BRAF抑制剂，是目前临床晚期肝癌及肾癌的一线治疗药物。
不过风头更盛的BRAF/MEK抑制剂还是要数诺华的达拉非尼和曲美替尼，两款药物均由葛兰素史克研制，于2013年5月首次获得FDA批准。2015年3月，葛兰素史克与诺华达成了价值220亿美元的一系列资产置换，重塑各自的核心业务。其中，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，达拉非尼和曲美替尼就是该笔交易中的一部分。
当前，达拉非尼+曲美替尼组合已获批了多项适应症，包括治疗BRAF V600突变III期可切除、不可切除或转移性黑色素瘤患者，治疗携带BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者(美国)，治疗携带BRAF V600突变的晚期NSCLC患者(欧盟),治疗肿瘤已扩散到身体其他部位、无令人满意的治疗选择、BRAF基因异常的转移性间变性甲状腺癌(ATC)患者等。
在2022年，达拉非尼+曲美替尼组合还被美国FDA加速批准，用于治疗携带BRAF V600E的无法切除或转移性实体瘤成人和6岁以上儿科患者，成为首款获批在儿科患者使用的BRAF/MEK抑制剂。同时，该组合还是首款获批不限癌种治疗BRAF V600E实体瘤的BRAF/MEK抑制剂。
数项适应症也预示了这对BRAF/MEK抑制剂组合在癌症治疗领域的巨大潜力，凭借更广泛的治疗标签，其为诺华的肿瘤业务添上了浓墨重彩的一笔。在2022年，达拉非尼+曲美替尼组合为诺华带来了17.7亿美元的销售收入，按固定汇率计算增长了11%，而恩考芬尼+比美替尼组合则为辉瑞创造了3.7亿美元的销售收入，比上年增长8%。随着拿下NSCLC适应症，辉瑞组合或将有望迎来新一轮市场增量。
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